超聲篩查胎兒顏面部畸形及超聲軟指標(biāo)異常與染色體異常的關(guān)系研究

徐燕，孟令茜

胎兒顏面部畸形是一種常見(jiàn)的體表畸形，由于畸形外露將影響新生兒以后的生活，給家庭帶來(lái)痛苦的同時(shí)還會(huì)增加社會(huì)負(fù)擔(dān)，所以能夠在胎兒期診斷顏面部畸形有重要的臨床意義和現(xiàn)實(shí)意義。隨著產(chǎn)前系統(tǒng)超聲的普及和規(guī)范化應(yīng)用，孕期進(jìn)行系統(tǒng)的超聲篩查能夠提高胎兒顏面部畸形的檢出率，降低出生缺陷。而顏面部畸形胎兒常合并其他畸形，是染色體異常和復(fù)雜綜合征的常見(jiàn)表現(xiàn)形式之一［1］。多項(xiàng)研究顯示，頸項(xiàng)透明層（NT）增厚等超聲軟指標(biāo)異常對(duì)染色體異常有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值［2］。本研究主要探討超聲篩查胎兒顏面部畸形及超聲軟指標(biāo)異常與染色體異常的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧2014年6月—2016年12月于衡水市婦幼保健院建檔并參加孕產(chǎn)婦系統(tǒng)管理的4 900例孕婦的臨床資料，選取超聲篩查胎兒顏面部異常者25例和超聲篩查胎兒顏面部正常但具有高危因素者68例為研究對(duì)象。其中具有高危因素是指高齡（預(yù)產(chǎn)年齡≥35周歲）、有不良孕產(chǎn)史、血清學(xué)篩查染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)。孕婦年齡21～43歲，平均（29.5±4.1）歲；2例孕婦曾有畸形兒生育史。

1.2 研究方法

1.2.1 超 聲 篩 查 采 用 GE Voluson E8、GE Voluson 730、APLIO-500彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2.0～2.5 MHz，三維容積探頭，頻率 4.0～8.5 MHz。所有參加孕產(chǎn)婦系統(tǒng)管理的孕婦于孕11～14周建檔時(shí)進(jìn)行首次超聲篩查，并測(cè)量NT厚度。其中孕早期顏面部超聲篩查采用側(cè)腦室水平橫切面尾側(cè)偏斜法［3］：在顯示胎兒NT標(biāo)準(zhǔn)切面基礎(chǔ)上旋轉(zhuǎn)探頭90 °，聲束平面從胎兒前囟進(jìn)入，即獲得胎兒雙側(cè)側(cè)腦室水平橫切面后，聲束平面自胎兒背側(cè)略向胎兒尾側(cè)偏轉(zhuǎn)，可依次顯示顱后窩池、小腦、雙眼、雙耳、鼻后三角、雙唇，并進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)掃查。NT厚度測(cè)量方法：尋找標(biāo)準(zhǔn)正中矢狀切面，取胎兒自然姿勢(shì)，無(wú)過(guò)度屈曲或伸展，測(cè)量NT厚度，以≥2.5 cm為異常，測(cè)量3次取最大值。孕中期對(duì)胎兒各系統(tǒng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢查，再行顏面部常規(guī)二維、三維超聲檢查。靜態(tài)或動(dòng)態(tài)三維超聲檢查通常在常規(guī)超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒顏面部異常，且具備三維超聲成像條件的基礎(chǔ)上進(jìn)行：（1）胎兒面部朝向母體腹壁方向；（2）前方有一定深度（羊水多于1.5 cm）時(shí)進(jìn)行連續(xù)、動(dòng)態(tài)觀察。胎兒顏面部篩查受羊水量過(guò)少、孕婦腹壁過(guò)厚、胎兒位置欠佳、胎兒肢體遮擋等多方面因素的影響，必要時(shí)孕婦活動(dòng)10～30 min后再進(jìn)行檢查。記錄顏面部異常情況、合并畸形情況、合并超聲軟指標(biāo)異常情況。

1.2.2 染色體檢查 （1）羊膜腔穿刺胎兒染色體核型分析：孕16～24周超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù)抽取羊水15～20 ml，進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)及染色體核型分析。（2）無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)（NIPT）：通過(guò)采取孕婦靜脈血，利用DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)母體外周血漿中的游離DNA片段（胎兒游離DNA）進(jìn)行測(cè)序，并將測(cè)序結(jié)果進(jìn)行生物信息分析，從而檢測(cè)胎兒是否患有染色體疾病（13-三體綜合征、18-三體綜合征、21-三體綜合征）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性檢驗(yàn)采用W檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，方差齊計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 93例孕婦中，最終胎兒顏面部異常28例，包括唇腭裂畸形18例（其中唇腭裂9例、單純唇裂8例、單純腭裂1例）、鼻骨缺失6例、小下頜2例、小耳畸形并外耳道閉鎖1例、面部斜裂1例；胎兒顏面部正常65例。

2.2 超聲篩查結(jié)果 28例最終顏面部異常胎兒中，超聲篩查顏面部異常25例，其中唇腭裂畸形17例、鼻骨缺失6例、小下頜2例；漏診3例，其中單純腭裂1例、因染色體異常（18-三體綜合征）引產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)小耳畸形并外耳道閉鎖1例、因體蒂異常引產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)面部斜裂1例。25例超聲篩查顏面部異常胎兒中，單純顏面部異常8例，顏面部異常合并其他異常17例〔合并畸形6例（包括右心室雙出口并室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、Dandy-Walker綜合征、多囊性腎發(fā)育不良、臍膨出、足內(nèi)翻各1例），合并超聲軟指標(biāo)異常13例（包括NT增厚7例、靜脈導(dǎo)管a波反向2例、單臍動(dòng)脈1例、輕度腎盂擴(kuò)張1例、頸部水囊瘤1例、肱骨股骨短1例）〕（見(jiàn)表1）。

2.3 染色體檢查結(jié)果 25例超聲篩查顏面部異常胎兒中，行羊膜腔穿刺胎兒染色體核型分析12例，診斷21-三體綜合征2例、18-三體綜合征1例、13-三體綜合征1例、核型正常8例；行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）13例，提示21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)1例、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)1例、染色體疾病低風(fēng)險(xiǎn)11例。68例超聲篩查胎兒顏面部正常但具有高危因素胎兒中，21-三體綜合征3例、染色體結(jié)構(gòu)異常1例（46, XN，15P+）、性染色體異常1例（47，XXY）、染色體核型正常63例。

2.2 超聲篩查胎兒顏面部正常但具有高危因素胎兒與超聲篩查顏面部異常胎兒染色體異常發(fā)生率比較 超聲篩查顏面部正常但具有高危因素胎兒染色體異常發(fā)生率低于超聲篩查顏面部異常胎兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.979，P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 超聲篩查單純顏面部異常、顏面部異常合并其他異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒NT厚度比較 超聲篩查單純顏面部異常、顏面部異常合并其他異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒NT厚度均符合正態(tài)分布（W值分別為0.984、0.949、0.974，P值分別為0.979、0.448、0.160），且均滿足方差齊性要求（F=2.534，P=0.085）。超聲篩查單純顏面部異常、顏面部異常合并其他異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒NT厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；超聲篩查顏面部異常合并其他異常胎兒NT厚度大于超聲篩查單純顏面部異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

顏面部異常胎兒常合并其他結(jié)構(gòu)畸形和染色體異常，多為某一綜合征的表現(xiàn)之一。唇腭裂常合并心臟和神經(jīng)系統(tǒng)畸形，超過(guò)400種單基因異常與唇腭裂有關(guān)［4］。本研究結(jié)果顯示，17例超聲篩查唇腭裂畸形胎兒中，合并右心室雙出口并室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、Dandy-Walker綜合征、多囊性腎發(fā)育不良各1例，NT增厚4例，靜脈導(dǎo)管a波反向2例，單臍動(dòng)脈、輕度腎盂擴(kuò)張各1例，13-三體綜合征、18-三體綜合征、21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)各1例。

表1 25例超聲篩查顏面部異常胎兒染色體異常、合并畸形、合并超聲軟指標(biāo)異常情況Table 1 Occurrence of chromosome abnormalities, complicating deformity and abnormal ultrasound soft markers in 25 fetuses with facial abnormalities

表2 超聲篩查胎兒顏面部正常但具有高危因素胎兒與超聲篩查顏面部異常胎兒染色體異常發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of chromosome abnormalities between fetuses with normal facial regions but high-risk factors and facial abnormalities, as detected by ultrasound screening

表3 超聲篩查單純顏面部異常、顏面部異常合并其他異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒NT厚度比較（x ±s）Table 3 Comparison of nuchal translucency thickness among fetuses with facial abnormalities alone, facial abnormalities complicated by other abnormalities and normal facial regions but with high-risk factors

國(guó)內(nèi)外許多研究表明，NT增厚、鼻骨缺失與染色體疾病尤其是21-三體綜合征密切相關(guān)［5-6］。本研究結(jié)果顯示，6例超聲篩查鼻骨缺失胎兒中，合并臍膨出1例、NT增厚3例、頸部水囊瘤1例、21-三體綜合征2例。應(yīng)重視顏面部檢查中發(fā)現(xiàn)的鼻骨缺失，并進(jìn)一步行系統(tǒng)超聲篩查其他系統(tǒng)有無(wú)結(jié)構(gòu)異常，如合并其他結(jié)構(gòu)畸形或其他超聲軟指標(biāo)異常時(shí)應(yīng)行介入性產(chǎn)前診斷。

小下頜常與結(jié)構(gòu)畸形、染色體異常和一些基因綜合征高度相關(guān)［7］，其超聲表現(xiàn)為下頜短小，明顯后縮［8］。本研究結(jié)果顯示，2例超聲篩查小下頜患兒中，合并足內(nèi)翻、肱骨股骨短、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)各1例。

本研究結(jié)果顯示，超聲篩查漏診3例，其中單純腭裂1例，其在常規(guī)切面未被發(fā)現(xiàn)。尹春林等［9］、MAARSE等［10］報(bào)道，超聲幾乎無(wú)法診斷出單純腭裂。本研究超聲篩查漏診1例因染色體異常（18-三體綜合征）引產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)小耳畸形并外耳道閉鎖胎兒。18-三體綜合征常合并明顯的結(jié)構(gòu)畸形，而外耳在產(chǎn)前篩查中不是常規(guī)檢查項(xiàng)目，顏面部檢查常用的切面不能夠很好地顯示外耳，因此產(chǎn)前診斷小耳畸形存在一定的難度。本研究超聲篩查漏診1例因體蒂異常引產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)面部斜裂胎兒，這與胎兒顏面部無(wú)法顯示及醫(yī)師對(duì)此種畸形的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，超聲篩查顏面部正常但具有高危因素胎兒染色體異常發(fā)生率低于超聲篩查顏面部異常胎兒，提示顏面部異常與染色體異常之間存在著一定關(guān)聯(lián)。有文獻(xiàn)報(bào)道，唇腭裂合并其他結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率為20%，其常出現(xiàn)染色體異常，其中唇腭裂合并13-三體綜合征高達(dá)65%，唇腭裂合并三倍體占30%，唇腭裂合并18-三體綜合征占15%，唇腭裂合并21-三體綜合征僅占0.5%［11］。超聲篩查顏面部異常合并其他異常胎兒NT厚度大于超聲篩查單純顏面部異常、顏面部正常但具有高危因素胎兒。大量研究證實(shí)，NT增厚與胎兒染色體異常有關(guān)［12-13］。顏面部異常伴隨其他結(jié)構(gòu)異常時(shí)胎兒NT厚度明顯增大，孕早期檢出胎兒NT增厚均應(yīng)行孕中期系統(tǒng)超聲篩查，以除外有無(wú)顏面部異?；蚱渌Y(jié)構(gòu)異常。

綜上所述，超聲篩查顏面部異常合并其他異常尤其超聲軟指標(biāo)異常者，染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)進(jìn)一步做染色體檢查，以提高畸形兒的產(chǎn)前診斷率，降低出生缺陷發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：徐燕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；徐燕、孟令茜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；孟令茜進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、英文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。