氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光治療黃褐斑的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析

王冰倩　呂正濤

[摘要]目的：Q開關(guān)Nd：YAG1064run激光（Q-switched Nd：YAG laser，QSNY）是治療黃褐斑的常用手段，該系統(tǒng)評價(jià)基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）評價(jià)QSNY聯(lián)合氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑中的作用。方法：使用Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web of science，Wanfang和CNKI來檢索關(guān)于氨甲環(huán)酸和黃褐斑的RCT。結(jié)局指標(biāo)包括臨床治愈率、復(fù)發(fā)率和副作用發(fā)生率，并使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：該Meta分析共納入11篇RCT，包含526例QSNY聯(lián)合氨甲環(huán)酸組患者，489例QSNY組患者。相比單用QSNY，QSNY聯(lián)合氨甲環(huán)酸有著更高的臨床治愈率（RR1.98，95%CI1.74，2.26），更少的副作用（RR 0.38，95%C1 0.24，0.62），且復(fù)發(fā)率更低（RR 0.36，95%CI 0.16，0.77）。結(jié)論：氨甲環(huán)酸聯(lián)合QSNY在臨床療效、減少副作用及復(fù)發(fā)率等方面均顯著優(yōu)于單用QSNY。

[關(guān)鍵詞]氨甲環(huán)酸；Q開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光；黃褐斑；Meta分析

[中圖分類號]R758.4⁺2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）06-0082-06

黃褐斑是亞洲人常見的色素沉著性疾病，表現(xiàn)為對稱的褐色斑塊，尤其是在額頭、顴骨、鼻子、上唇等暴露于陽光的部位。黃褐斑的發(fā)病因素有多種，基因相關(guān)因素、懷孕、激素治療、甲狀腺疾病及化妝等都與黃褐斑的發(fā)病相關(guān)，然而暴露于紫外線下是最重要的致病因素。黃褐斑的治療手段多樣，包括氫醌，乙醇酸，強(qiáng)脈沖光，Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm激光（Q switched Nd：YAG laser，QSNY）等。然而沒有哪種單一療法可以安全、有效地治療黃褐斑，通過聯(lián)合不同療法以降低副作用的發(fā)生率并增大臨床治愈率已成為治療黃褐斑的主流趨勢。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TA）是一種纖溶酶抑制劑，被廣泛用來治療出血性疾病。同時(shí)，它也可以干擾黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞相互作用，從而起到美白效果。然而到目前為止，國內(nèi)外尚無關(guān)于TA聯(lián)合QSNY治療黃褐斑的系統(tǒng)評價(jià)。所以本文基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT），評價(jià)TA聯(lián)合QSNY的臨床療效、安全性及遠(yuǎn)期療效，并且嘗試找到TA聯(lián)合QSNY治療黃褐斑的最佳療程及最佳QSNY治療頻率。

1資料和方法

本系統(tǒng)評級嚴(yán)格按照PRISMA報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.1檢索策略：兩位作者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，搜索的數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web ofScience，Wanfang和CNKI；檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫的起始日期至2叭7年3月1日。語言類型、人種以及納入患者性別不做限定。Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為：（“Melanosis”[Mesh]or Melanoses or melanism ormelanosis or freckle or ehloasma or melisma） and（“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid orAMCHA or AMCA or Anvitoff or Cyklokapron or Ugurolor KABI 2161 or Spotof or Transamin or Amchafibrinor Exacyl）；Wanfang和CNKI的檢索策略為：黃褐斑，氨甲環(huán)酸。TA相關(guān)綜述的引文列表也被作者手動(dòng)檢索以增大檢索的敏感性。

1.1.1納入患者：納入的患者應(yīng)滿足黃褐斑的診斷，近半年未使用過TA對黃褐斑進(jìn)行治療。此外，孕婦，近半年計(jì)劃懷孕者，有心肌梗死、腦血管缺血病史，肝腎功能異常的患者被排除。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者接受QSNY聯(lián)合TA治療，TA的劑量、服用方式（口服、局部用藥、注射等）不受限制；對照組患者僅接受QSNY單一療法治療。

1.1.2結(jié)局指標(biāo)：納入的文獻(xiàn)應(yīng)該報(bào)道了黃褐斑的臨床治愈率、復(fù)發(fā)率、副作用發(fā)生率等指標(biāo)。

1.1.3文獻(xiàn)類型：只有RCT才被納入。病例對照研究，病例系列，病例報(bào)告等應(yīng)被排除。

1.2數(shù)據(jù)提?。簝擅髡哳A(yù)先設(shè)計(jì)好數(shù)據(jù)提取表，包括第一作者姓名、國家、文章發(fā)表年份、患者招募日期、樣本量、療程、TA劑量及使用方法、QSNY治療方法、隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等。兩名作者分別單獨(dú)提取數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)提取完畢再統(tǒng)一進(jìn)行比較。

1.3質(zhì)量評價(jià)：RCT的質(zhì)量評價(jià)通過Cochrane手冊完成。兩名作者分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)結(jié)束后對比質(zhì)量評價(jià)結(jié)果，直到兩者達(dá)成一致。

1.4數(shù)據(jù)分析：本Meta分析使用的結(jié)局指標(biāo)是二分類變量，所以效應(yīng)量為臨床有效率、復(fù)發(fā)率、副作用發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)比（Risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）。納入文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性通過Q檢驗(yàn)以及Higgins I²檢驗(yàn)來計(jì)算，I²在0%，25%，50%，75%時(shí)分別代表無、低、中、高異質(zhì)性。如果異質(zhì)性較高，筆者使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果異質(zhì)性較低，則使用固定效應(yīng)模型。為了研究療程長短是否對臨床有效率產(chǎn)生影響，筆者根據(jù)療程長短進(jìn)行亞組分析（≥24周和≤12周）；為了研究QSNY治療頻率對療效的影響，筆者也做了根據(jù)QSNY治療頻率的亞組分析（2周1次，4周1次，8～12周1次）。森林圖通過RevMan5.3（Copenhagen：The Nordic Cochrane Centre，TheCochrane Collaboration，2014）完成，漏斗圖用來顯示發(fā)表偏倚。此外，筆者通過每次刪除一篇文獻(xiàn)，來檢測合并數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，并且用Egger檢驗(yàn)計(jì)算發(fā)表偏倚（Stata12.0，Stata Corp LP，USA）。endprint

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征：通過文獻(xiàn)檢索，共得到283篇可能被納入的文獻(xiàn)，其中17篇來自Pubmed，66篇來自EMBASE，8篇來自CENTRAL，34篇來自ISI Web of Science，兩個(gè)中文數(shù)據(jù)庫各檢索到81篇和77篇文獻(xiàn)。手動(dòng)去除重復(fù)文獻(xiàn)后，還剩下176篇需要進(jìn)行題目和摘要的篩選。最終筆者下載15篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩選，其中11篇RCT被納入本Meta分析（見圖1）。11篇納入文獻(xiàn)中，10篇來自中國，1篇來自韓國。所有文獻(xiàn)發(fā)表于2012年至2016年。10篇文獻(xiàn)中TA劑量為每天0.5g，1篇文獻(xiàn)使用每天0.75g的劑量，療程8～28周（見表1）。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：所有試驗(yàn)均聲稱隨機(jī)分組，然而只有一篇文獻(xiàn)介紹了如何產(chǎn)生隨機(jī)序列。所有文章均未介紹分配隱藏的實(shí)施細(xì)節(jié)。Shin的RCT報(bào)道了評價(jià)結(jié)局指標(biāo)的盲法，其余試驗(yàn)未介紹雙盲。所有試驗(yàn)均為未知風(fēng)險(xiǎn)偏移，風(fēng)險(xiǎn)偏移評估見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果：共10篇文章報(bào)道了臨床有效率作為結(jié)局指標(biāo)。由于不同試驗(yàn)之間異質(zhì)性低（P=0.26，I²=19N），筆者采用固定效應(yīng)模型。相比于單純應(yīng)用QSNY：當(dāng)療程在12周以內(nèi)時(shí)，TA聯(lián)合QSNY可以更好地提高臨床治愈率（RR1.75，95NCI 1.37，2.23）；當(dāng)療程在24周以上時(shí)，TA聯(lián)合QSNY也可以更好地提高臨床治愈率（RR 2.09，95%CI1.79，2.44）（見圖3）。按照QSNY的治療頻率來區(qū)分亞組，無論是2周1次（RR 2.15，95%CI 1.59，2.91），4周1次（RR 2.02，95%CI 1.66，2.46）還是8～12周1次（RR 1.82，95%CI 1.44，2.29），QSNY聯(lián)合TA都要優(yōu)于QSNY單一療法（見圖4）。共8篇試驗(yàn)報(bào)道了TA聯(lián)合QSNY療法的副作用，常見的副作用包括一過性紅斑，過敏，胃腸道反應(yīng)等。QSNY聯(lián)合TA的副作用要顯著低于單用QSNY（RR0.38，95%C10.24，0.62）（見圖5）。共4篇文獻(xiàn)通過隨訪來檢測QSNY聯(lián)合TA療法對黃褐斑的遠(yuǎn)期療效。合并數(shù)據(jù)顯示，TA聯(lián)合QSNY的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于QSNY單一療法（RRO.36，95%C10.16，0.77）（見圖6）。

2.4發(fā)表偏倚與敏感性分析：由于復(fù)發(fā)率和副反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)量不足10篇，沒有制作相關(guān)的漏斗圖。臨床有效率的漏斗圖對稱（見圖7），Egger檢驗(yàn)也顯示無明顯的發(fā)表偏倚（t=0.53，P=0.609）。

3討論

黃褐斑的治療方法多種多樣，但暫無滿意的根治療法。目前，臨床上多采用聯(lián)合治療的方法來提高黃褐斑的臨床治愈率并降低其副反應(yīng)發(fā)生率。QSNY是黃褐斑的重要治療手段，TA也已有實(shí)驗(yàn)證明對治療黃褐斑有良好療效，兩者聯(lián)合治療在臨床上也常見，但鮮有研究分析其療效是否有明顯差異。本文共納入11篇RCT，包含526例QSNY聯(lián)合TA組患者，489例QSNY組患者。研究結(jié)果表明，相比于單用QSNY，QSNY聯(lián)合TA有著更高的臨床治愈率、更少的副作用及更低的復(fù)發(fā)率。通過對QsNY治療療程和頻率的篩選，筆者發(fā)現(xiàn)QSNY聯(lián)合TA治療24周效果要好于12周，而2周1次OSNY治療效果優(yōu)于4周1次和8～12周1次。

TA是一種纖溶酶抑制劑，臨床上已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療出血癥狀，目前TA治療黃褐斑的美白功效也受到了廣泛關(guān)注。因其與提亮膚色的傳統(tǒng)用藥氫醌等相比，副作用明顯減少，但TA的作用機(jī)理還尚不明確。部分學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)游離的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）可通過其代謝產(chǎn)物前列腺素的作用刺激黑色素原的生成，而TA可有效抵抗紫外線照射使皮膚角化細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生纖溶酶原激活劑及纖溶酶活性的升高，以致AA的釋放作用，從而達(dá)到減少黑色素生成的作用。

在另一可能的機(jī)制通路上，纖溶酶的增加會(huì)引起刺激促黑素細(xì)胞刺激激素的增加，從而使黑素細(xì)胞中黑色素原合成增加。此外，TA的分子結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，這種特異結(jié)構(gòu)可使其成為酪氨酸酶活性抑制劑，減少黑色素的合成。還有學(xué)者認(rèn)為，TA可抑制血管發(fā)生，并抑制由堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）誘導(dǎo)的新血管形成。由此認(rèn)為治療過程中紅斑和血管數(shù)的減少可能是TA抗血管生成作用的結(jié)果。他們還認(rèn)為肥大細(xì)胞與黃褐斑形成的組織學(xué)變化有關(guān)，反復(fù)的紫外線輻射增加肥大細(xì)胞和肥大細(xì)胞類胰蛋白酶的數(shù)量，胰蛋白酶更多地降解IV型膠原蛋白，這可能是先前的研究中觀察到的細(xì)胞基底膜薄弱的原因。肥大細(xì)胞也可通過分泌各種血管生成因子，如：血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VE6F），成纖維細(xì)胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF 2），轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，T6F-β）來誘導(dǎo)血管增生。

根據(jù)亞細(xì)胞選擇性光熱播散理論，QSNY可以使激光透過皮膚，并且在不損傷周圍組織的情況下靶向消除黑色素。然而長時(shí)間應(yīng)用QSNY可以導(dǎo)致一系列副作用，例如炎癥后色素沉著，以及高復(fù)發(fā)率。而筆者的Meta分析顯示，TA聯(lián)合QSNY可以顯著提高臨床有效率，并降低復(fù)發(fā)率和副作用。關(guān)于QSNY治療的頻率問題，先前的研究顯示，1～2周1次QNSY是一個(gè)比較理想的治療頻率，這也與筆者的geta分析結(jié)果一致，說明2周1次QSNY治療聯(lián)合每天0.5gTA可以有效提高黃褐斑的臨床有效率。

本文尚有一些不足。首先，納入文獻(xiàn)質(zhì)量都是中等質(zhì)量，這可能導(dǎo)致本文結(jié)論的夸大，隨機(jī)序列的產(chǎn)生手段以及分配隱藏都是今后研究需要加強(qiáng)的部分；其次，所有文獻(xiàn)的納入患者均為亞洲人，今后應(yīng)該有更多針對歐洲人或非洲人的RCT來驗(yàn)證QSNY聯(lián)合TA的臨床效果；第三，本文發(fā)現(xiàn)了QSNY聯(lián)合TA治療黃褐斑最有效的療程和頻率，然而沒有文章研究不同劑量的TA對黃褐斑的治療是否產(chǎn)生影響；最后，由于黃褐斑是一個(gè)與紫外線照射相關(guān)的疾病，所有納入試驗(yàn)都沒有針對治療時(shí)的季節(jié)進(jìn)行有效控制，這可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)論產(chǎn)生偏倚。

綜上，QSNY聯(lián)合TA治療黃褐斑優(yōu)于單一的QSNY療法，TA可以增強(qiáng)QSNY的臨床效果，減少黃褐斑復(fù)發(fā)率，同時(shí)減少由QSNY引起的一系列副作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證TA在黃褐斑治療中的作用，其具體劑量、使用療程還需進(jìn)一步探索，基于多中心、不同人種的RCT有待進(jìn)一步研究。

[收稿日期]2017-04-18

[修回日期]2017-05-26

編輯/李陽利endprint