無溶劑研磨法合成酰基二茂鐵2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff堿

劉玉婷，王忠宇，尹靜怡，尹大偉

(陜西科技大學(xué)輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安710021)

1,3,4-噻二唑類化合物是一種含有N、C、S雜原子的重要雜環(huán)化合物，與芳香環(huán)比較類似，具有芳香性和共軛效應(yīng)。其取代芳基可以作為活性基團(tuán)與多種化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，因此取代基為活性基團(tuán)的噻二唑類化合物常被作為有機(jī)合成活性中間體。在醫(yī)藥方面具有抗癌、抗HIV、抗病毒和抗真菌，在農(nóng)藥方面具有殺蟲、抗菌、除草、植物生長調(diào)節(jié)等作用。為了獲得高生物活性的化合物且基于活性拼合原理，研究開發(fā)新型結(jié)構(gòu)?；F噻二唑化合物已經(jīng)成為該類化合物的研究熱點(diǎn)[1-3]。

固相法反應(yīng)具有收率高、選擇性強(qiáng)、操作簡捷和成本低廉的優(yōu)點(diǎn)，尤其有利于對環(huán)境的保護(hù)。在無溶劑條件下，催化劑效率高，可以有效避免縮合、重排、聚合等副反應(yīng)的發(fā)生。固相研磨法比傳統(tǒng)有機(jī)合成方法具有反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備要求低、操作及后處理簡單、無需溶劑、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種綠色,經(jīng)濟(jì)，環(huán)保，高效的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)方法[4-7]。

本課題組曾采用液相合成法合成?；F縮2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff堿[8-9]。雖然液相合成法成功的合成了該產(chǎn)物，但其反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間長，后處理過程復(fù)雜，因此合成工藝還有待改善。本工作采用固相研磨法制備酰基二茂鐵2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff堿。該法操作簡單、無需溶劑，催化劑可重復(fù)使用，綠色環(huán)保、高效、收率高[10-12]。合成路線見圖1。

圖1 Schiff堿的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑及儀器

二茂鐵，AR，湖南湘中精細(xì)化學(xué)品廠；醋酸酐、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、濃鹽酸、甲酸、冰醋酸、丙酸、正丁酸、異煙酸、乙酸乙酯，AR，西安化學(xué)試劑廠；磷酸，AR，上海同方精細(xì)化工有限公司；石油醚、氨基硫脲，AR，開封化學(xué)試劑總廠；二硫化碳，AR，成都科龍化工試劑廠；無水碳酸鈉，AR，河南焦作市化工三廠；二氧六環(huán)，AR，天津市百世化工有限公司；三氯氧磷，AR，天津市福晨化學(xué)試劑廠；苯甲酸，AR，西安大龍化工有限公司；中性氧化鋁，CP，西安國科化工有限公司。

ZF-6型三用紫外線分析儀，上海嘉鵬科技有限公司；X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未矯正)，北京泰克儀器有限公司； VECTOR-22型紅外光譜儀(固體KBr壓片)、DRX400型核磁共振波譜儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，德國BRUKER公司。

1.2 固相研磨法合成?；F2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff堿

在干燥的研缽中，將1 mmol酰基二茂鐵和1.2 mmol對甲苯磺酸室溫下均勻混合。然后，將1 mmol 2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑加入到混合物中，充分研磨。TLC監(jiān)測反應(yīng)至完全。向研缽中加入少量無水乙醇，抽濾，除去催化劑對甲苯磺酸，濾液減壓濃縮至干，即得粗品。粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物1a～1m。

二茂鐵甲醛-2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1b)：收率88.5%；m.p.147～149 ℃(文獻(xiàn)值[8]147～148 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 086,2 960,2 933,1 618,1 455,1 378,1 377,1 196,1 196,1 074；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.58 (3H,—CH3,s),4.19 (5H,Fc—H,t),4.31 (2H,Fc—H,m),4.25 (2H,Fc—H,m),9.407 (1H,—CHN—,s)。

二茂鐵甲醛-2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1c)。 收率88.1%；m.p.150～151 ℃(文獻(xiàn)值[8]151～153 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 088,2 927,2 870,1 670,1 639,1 527,1 498,1 241,1 146,1 027；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.01 (3H,—CH3,s),2.59 (2H,—CH2—,m),4.19 (5H,Fc—H,t),4.27 (2H,Fc—H,m),4.30 (2H,Fc—H,m),9.207 (1H,—CHN—,s)。

二茂鐵甲醛-2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1d)。 收率88.7%；m.p.167～168 ℃(文獻(xiàn)值[8]167～169 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 920,2 773,1 599,1 534,1 497,1 363,1 363,1 330,1 282,1 057,1 024；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 4.10 (5H,Fc—H,t),4.15 (2H,Fc—H,m),4.07 (2H,Fc—H,m),7.42,7.76,7.96 (5H,Ph—H,m),8.907 (1H,—CHN—,s)。

二茂鐵甲醛-2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1e)。 收率87.3%； m.p.141～143 ℃(文獻(xiàn)值[8]140～142 ℃)； IR (KBr),σ/cm-1:3 086,1 642,1 505,1 454,1 370,1 323,1 245,1 131,1 102,1 037,1 001；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 4.13 (5H,Fc—H,t),4.97 (2H,Fc—H,m),5.23 (2H,Fc—H,m),7.02 (1H,N—H,s),9.00 (1H,—CHN—,s)。

二茂鐵甲醛2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1f)。 收率87.1%；m.p.121～122 ℃(文獻(xiàn)值[8]121～122 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 919,1 610,1 533,1 496,1 363,1 282,1 057,1 023；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 4.05 (5H,Fc—H,t),4.85 (2H,Fc—H,m),5.00 (2H,Fc—H,m),7.72,8.02,(4H,pyridy-H,m),8.80 (1H,—CHN—,s)。

乙?；F2-氨基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1g)。收率88.9%； m.p.145～146 ℃(文獻(xiàn)值[9]146～148 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,2 923,1 604,1 504,1 423,1 375,1 113,1 024；1H NMR(CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ): 2.03 (3H,—CH3,s),4.23 (5H,Fc—H,t),4.47 (2H,Fc—H,m),4.79 (2H,Fc—H,m),8.60 (1H,—H,s)。

乙?；F2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1h)。 收率88.8%；m.p.151～153 ℃(文獻(xiàn)值[9]152～154 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1)：3 088,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),2.51 (3H,—CH3,s),4.26 (5H,Fc—H,t),4.53 (2H,Fc—H,m),4.80 (2H,Fc—H,m)。

發(fā)展冰雪旅游需要相關(guān)的產(chǎn)業(yè)配套，這離不開政府的招商引資和財(cái)政投入。據(jù)《2016年吉林省旅游業(yè)發(fā)展報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2016年全省旅游項(xiàng)目總投資2776.95億元，在建旅游項(xiàng)目248個(gè)，其中溫泉養(yǎng)生類和冰雪類項(xiàng)目分別占19個(gè)和11個(gè)，約占總在建項(xiàng)目的10%，主要是有關(guān)滑雪場地、溫泉度假和雪鄉(xiāng)雪村等項(xiàng)目的籌建。2017年，吉林省出臺(tái)了《吉林省省級旅游產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金管理辦法》，針對省級項(xiàng)目和主要市縣冰雪旅游項(xiàng)目，將會(huì)通過貼息、獎(jiǎng)勵(lì)和補(bǔ)助的方式擇優(yōu)支持。由此可見，吉林省十分重視發(fā)展冰雪旅游，相關(guān)的資金支持力度較大。

乙酰基二茂鐵2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1h)。 收率88.8%；m.p.151～153 ℃(文獻(xiàn)值[9]152～154 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1)：3 088,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),2.51 (3H,—CH3,s),4.26 (5H,Fc—H,t),4.53 (2H,Fc—H,m),4.80 (2H,Fc—H,m)。

乙?；F2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1i)。 收率88.3%；m.p.160～162 ℃(文獻(xiàn)值[9]161～162 ℃)； IR(KBr),σ/cm-1:3 089,2 925,1 605,1 527,1 427,1 377,1 104,1 001；1H NMR (CDCl3,300M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 1.24 (3H,—CH3,t),2.09 (3H,—CH3,s),2.79 (2H,—CH2—,m),4.26 (5H,Fc-H,t),4.49 (2H,Fc—H,m),4.85 (2H,Fc—H,m)。

乙?；F2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1k)。 收率88.7%；m.p.189～190 ℃(文獻(xiàn)值[9]189～191 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1:3 089,3 036,2 917,1 617,1 547,1 501,1 461,1 112,1 046；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.05 (3H,—CH3,s),4.17 (5H,Fc—H,t),4.37 (2H,Fc—H,m),4.62 (2H,Fc—H,m),7.72,7.96,8.06 (5H,Ph—H,m)。

乙?；F2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1l)。 收率86.4%；m.p.161～163 ℃(文獻(xiàn)值[9]160～163 ℃)；IR (KBr),σ/cm-1：3 085,2 925,1 617,1 559,1 507,1 375,1 032；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.10 (3H,—CH3,s),4.20 (5H,Fc—H,t),4.64 (2H,Fc—H,m),4.91 (2H,Fc—H,m),7.22 (1H,N—H,s)。

乙?；F2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑Schiff堿(1m)。 收率87.6%；m.p.130～132 ℃(文獻(xiàn)值[9]131～132 ℃)；IR (KBr),σ/ cm-1：3 089,2 866,2 775,1 611,1 498,1 106,1 002；1H NMR (DMSO-d6,300 M,TMS內(nèi)標(biāo)),δ: 2.07 (3H,—CH3,s),4.12 (5H,Fc—H,t),4.52 (2H,Fc—H,m),4.78 (2H,Fc—H,m),7.92,8.22,(4H,pyridy-H,m)。

2 結(jié)果與討論

2.1 Schiff堿合成的反應(yīng)機(jī)理

形成Schiff堿的機(jī)理是親核加成消除反應(yīng)：首先，2-氨基-5-取代基-1,3,4-噻二唑上具有孤對電子的氨基氮進(jìn)攻?；F上的羰基碳，發(fā)生親核加成；然后發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最后進(jìn)行分子內(nèi)脫水得到了目標(biāo)化合物(見圖2)。

圖2 Schiff堿的合成機(jī)理

2.2 催化劑種類對固相法收率及時(shí)間的影響

以二茂鐵甲醛-2-氨基-1,3,4-噻二唑Schiff堿的合成為例。向干燥的研缽中加入1 mmol二茂鐵甲醛，1 mmol 2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑和1.2 mmol催化劑，室溫下研磨至原料完全反應(yīng)(TLC監(jiān)測反應(yīng))。向研缽中加入少量無水乙醇，抽濾，除去催化劑對甲苯磺酸，濾液減壓濃縮至干，即得粗品。粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得純品。選用不同催化劑，反應(yīng)結(jié)果見表1。

表1 催化劑種類對固相研磨反應(yīng)收率的影響

注：收率=純品質(zhì)量/理論質(zhì)量×100%。

從表1 可以看出，采用固相研磨法，以PTSA(對甲苯磺酸)、中性Al2O3、硅膠、BSA(苯磺酸)、SiO2-SO3H、DBSA(十二烷基苯磺酸)為催化劑時(shí)，PTSA反應(yīng)的時(shí)間最短，收率也達(dá)到最高。其可能的原因是：在形成Schiff堿的過程中，酸催化促使了羰基中的氧首先與H+結(jié)合形成了碳正離子(見圖3)，從而使反應(yīng)速率加快；另外，在PTSA、BSA、DBSA中，PTSA的酸性適中，使得目標(biāo)化合物的收率較高。

圖3 形成碳正離子的機(jī)理過程

2.3 反應(yīng)方法對比

本文在無溶劑固相研磨反應(yīng)的同時(shí)，也按照文獻(xiàn)[8-9]在液相條件下合成了目標(biāo)化合物。

化合物1～6參照文獻(xiàn)[8]合成。于100 mL三口燒瓶中加入二茂鐵甲醛 (6 mmol)，無水乙醇20 mL及適量的對甲基苯磺酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下油浴升溫至40 ～ 45 ℃、磁力攪拌30 min。然后加入2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑 (6.6 mmol)的30 mL甲醇溶液，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至二茂鐵甲醛反應(yīng)完全。得到深紅色溶液。冷卻，過濾，分別用有機(jī)溶劑洗滌濾餅，真空干燥。得到甲?；F基-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑Schiff堿粗品。粗品用甲醇:乙腈(1∶3)混合溶劑重結(jié)晶，得到純品1～6。

化合物7～13參照文獻(xiàn)[9]合成。于100 mL三口燒瓶中加入乙?；F (1 mmol)和2-氨基-5取代基-1,3,4-噻二唑 (1.2 mmol)溶于30 mL無水甲苯中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流10 h，反應(yīng)過程中每隔2～3 h添加少許活化的中性氧化鋁，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，趁熱濾去中性氧化鋁，冷卻后用柱層析提純后得純品7～13。

表2 液相法和固相研磨法的比較

由表2可知，固相法的反應(yīng)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于液相法，其收率遠(yuǎn)大于液相法收率。其可能原因?yàn)椋汗滔喾ㄖ?，反?yīng)物濃度較大，反應(yīng)物之間有效接觸增多，使得反應(yīng)速率加快；固相法中，催化劑的效果比液相法效果好，加快了親核加成及脫水速率。

3 結(jié) 論

以?；F和2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑?yàn)樵希覝叵虏捎霉滔嘌心シê铣闪?3種含二茂鐵基Schiff堿。考察了催化劑對固相法的影響，并與液相法進(jìn)行對比。實(shí)驗(yàn)表明：對甲苯磺酸催化效果最好，使反應(yīng)在10～15 min內(nèi)完成，收率高達(dá)85%以上。相對于液相法，固相法具有無需溶劑、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡單、設(shè)備要求低、收率高等優(yōu)點(diǎn)。

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