沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床觀察

李慧瓊，馬圣軍，楊曉莉

糖尿病是由多種病因引起的以高血糖為特征的代謝紊亂[1-4]。糖尿病治療的主要目標(biāo)是防治微血管和大血管的各種慢性并發(fā)癥，而慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展與胰島素抵抗、受損的胰島素信號傳導(dǎo)、失衡的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常等多種危險因素有關(guān)[5-6]。有研究證實，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療對降低2型糖尿病(T2DM)血糖水平作用更強，但其對血清胱抑素C、尿酸及氧化應(yīng)激水平的影響仍需進(jìn)一步研究[7]。本研究采用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM，旨在分析其對T2DM患者血清胱抑素C、尿酸及氧化應(yīng)激水平的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②患者及家屬均了解研究內(nèi)容和目的，明確治療風(fēng)險，簽署知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并精神、神經(jīng)疾?。虎鄄荒芘浜媳敬窝芯客瓿稍u估結(jié)果者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并繼發(fā)性高血壓、1型糖尿病、嚴(yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；⑥合并貧血、凝血功能異常和其他嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、原發(fā)免疫缺陷疾病；⑦近3個月內(nèi)服用葉酸、維生素B12等藥物。

1.2臨床資料 選取2014年1月—2015年3月于湖北省宜昌市葛洲壩集團(tuán)中心醫(yī)院接受治療的T2DM 104例。根據(jù)治療方法分為研究組與對照組，每組52例。研究組男28例，女24例，年齡38～74(53.43±7.69)歲，病程4.1個月～4.5年(2.13±0.34)年；對照組男27例，女25例，年齡39～76(53.82±7.36)歲，病程4.3個月～4.7年(2.26±0.37)年。兩組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 兩組入院后均實施糖尿病健康教育，給予低鹽、低脂、低糖、高蛋白、高維生素飲食，密切監(jiān)測患者血糖、血壓、心率等生命體征。為保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，兩組患者在入選后均給予4周的導(dǎo)入期治療，了解機體內(nèi)磺脲類等可能影響研究結(jié)果的既往治療用藥，導(dǎo)入期內(nèi)所選患者均給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg口服，2/d。導(dǎo)入期治療結(jié)束后，對照組繼續(xù)給予二甲雙胍1000 mg口服，2/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合沙格列汀(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110029)25 mg口服，2/d。兩組均連續(xù)治療24周。

1.4觀察指標(biāo) 均在禁食禁水12 h后次日凌晨于本院檢驗科抽取靜脈血5 ml，將抽取的靜脈血置于抗凝管中，于30 min內(nèi)以3000 r/min的速度離心15 min，分離血漿后保存于-80℃冰箱中待測。

1.4.1血液生化指標(biāo)：空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行檢測；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測；血清胱抑素C(Cyc-C)采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，具體操作嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。

1.4.2腎功能指標(biāo)：血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)均采用ABBOTT公司生產(chǎn)的ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.4.3氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧(ROS)均由上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)的人氧化應(yīng)激誘導(dǎo)生長抑制因子檢測試劑盒進(jìn)行檢測，操作方法嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。

1.4.4不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1血液生化指標(biāo) 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、Cyc-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血液生化指標(biāo)水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病治療前后血液生化指標(biāo)水平比較

注：對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予沙格列汀治療；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.2腎功能指標(biāo) 治療前，兩組BUN、Scr、UA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組腎功能指標(biāo)水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組2型糖尿病治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予沙格列汀治療；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.3氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前，兩組SOD、ROS、GSH-Px、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組SOD、GSH-Px水平高于治療前，ROS、MDA水平低于治療前(P<0.05)；研究組治療后SOD、GSH-Px水平均高于對照組，ROS、MDA水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注:對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予沙格列汀治療；SOD為超氧化物歧化酶，MDA為丙二醛，GSH-PX為谷胱甘肽過氧化物酶，ROS為活性酶與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.4不良反應(yīng) 經(jīng)治療后，研究組發(fā)生不良反應(yīng)4例(7.69%)，其中腹部不適，惡心嘔吐和低血糖各2例；對照組發(fā)生4例(5.77%)，其中轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、惡心、嘔吐各1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療或用藥時間的延長，大部分不良反應(yīng)均得到緩解。

3 討論

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，長期的代謝紊亂及高血糖狀態(tài)會引起嚴(yán)重并發(fā)癥，主要造成眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙或衰竭，嚴(yán)重者可引起水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等[9-11]。目前治療糖尿病主要是控制血糖、強化血糖監(jiān)測、預(yù)防各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生[12-13]。T2DM主要臨床特征是外周胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能分泌胰島素功能受損，血糖控制是T2DM患者綜合管理的基礎(chǔ)，可以有效地判斷及控制病情[14-15]。有指南指出T2DM患者可以應(yīng)用磺脲類、二甲雙胍或胰島素等藥物進(jìn)行血糖控制[16]。但有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的治療方式會使T2DM患者胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失，最終血糖失去控制[17]。

二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，是目前臨床常用于治療T2DM的首選用藥，其可通過多種途徑降低血糖水平，尤其是FPG，主要作用機制為改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖的無氧酵解，減少肝腎過度的糖原異生，而且二甲雙胍還可以延緩體重增重或減輕，減少脂肪等，同時因其不會增加胰島素的水平，所以不會引起低血糖[18-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療時間的延長，單獨使用二甲雙胍無法實現(xiàn)血糖的長期控制，為了長期控制血糖穩(wěn)定，需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[20]。DPP-4抑制劑是一類基于腸促胰島素的新型口服糖尿病藥物，其參與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)兩種腸促胰島素的降解，延長兩種腸促胰島素的活性，增加胰島素分泌、減少胰高血糖素的分泌，從而維持血糖穩(wěn)定、保護(hù)胰島細(xì)胞功能。有指南提出，沙格列汀抑制DPP-4活性長達(dá)24 h，可作為T2DM患者早期一線首選及二線加藥首選的藥物之一[21]。有研究報道，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍可有效降低單用二甲雙胍治療效果不佳的T2DM患者的體重指數(shù)及血糖水平，且不增加不良反應(yīng)[22]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，研究組FPG、2 h PG、HbA1c水平均降低，且低于對照組，兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍相比單用二甲雙胍可更好的控制血糖，且不良反應(yīng)較少，患者可耐受，但會增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險，臨床需要注意。

Cys-C又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B作用最強的物質(zhì)，其生物學(xué)功能主要是調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性。由于其分子量小，可以自由通過腎小球濾過膜，因此目前被認(rèn)為是檢測早期腎臟損傷的理想標(biāo)志物，可較早反映腎小球濾過率的變化[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C的特異性較強，通過檢測血清Cys-C水平可以提高糖尿病早期腎損害的診斷正確率[24]。同時BUN、Scr、UA等指標(biāo)也是臨床檢測腎功能損傷程度的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血清Cys-C水平及BUN、Scr、UA低于治療前和對照組，提示沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對T2DM進(jìn)行治療可以明顯降低患者尿蛋白量，改善腎功能。

氧化應(yīng)激是T2DM患者各種血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的重要機制之一。既往有研究報道，長期的高血糖狀態(tài)誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)在T2DM發(fā)病和病情進(jìn)展過程中有著重要作用[25]。SOD、GSH-Px是機體重要的氧自由基清除劑，可保護(hù)機體免受氧化應(yīng)激損傷；MDA可反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度，間接反映體內(nèi)氧自由基的水平；ROS可對生物膜中不飽和脂肪酸產(chǎn)生攻擊作用，使脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而大量消耗SOD，使抗氧化與氧化系統(tǒng)失衡。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組SOD、GSH-Px水平高于治療前和對照組，ROS、MDA水平低于治療前和對照組，提示沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療可以明顯降低氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，增加抗氧化酶活性，改善患者體內(nèi)氧化與抗氧化的失衡。

綜上所述，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM可以有效控制血糖指標(biāo)，改善腎功能和氧化應(yīng)激狀態(tài)，且安全性較高。

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