發(fā)作性睡病患者的血清EB病毒回顧性分析研究

豐云舒 劉艷驕

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院,北京，100053)

發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的罕見(jiàn)病，以嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡前幻覺(jué)及夜間睡眠紊亂為主要臨床特點(diǎn)，患病率為0.03%～0.16%，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至釀成意外事故而危及生命[1]。EB病毒感染是常見(jiàn)的病毒感染，致病廣泛，且多數(shù)為無(wú)癥狀感染。在睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，目前已明確EB病毒抗原抗體的變化導(dǎo)致相關(guān)淋巴組織增生與兒童睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[2]，與發(fā)作性睡病的關(guān)系尚缺乏探討?，F(xiàn)將臨床搜集到診斷為發(fā)作性睡病患者EB病毒血清檢測(cè)結(jié)果作初步回顧性分析，嘗試闡述發(fā)作性睡病與EB病毒感染之間的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般情況 本資料來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)專(zhuān)題門(mén)診與檢驗(yàn)科。2014年3月27日至2017年8月29日在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院睡眠專(zhuān)題門(mén)診就診、進(jìn)行EB病毒血清檢測(cè)并明確診斷為發(fā)作性睡病患者503例。其中，男性343例，女性160例，就診年齡4～76歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) 《睡眠障礙國(guó)際分類(lèi)》(ICSD-3)中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可分為I型發(fā)作性睡病和Ⅱ型發(fā)作性睡病[3]。I型(猝倒型)發(fā)作性睡病患者主訴持續(xù)性日間過(guò)度睡眠至少持續(xù)3個(gè)月；有明確存在強(qiáng)烈情感誘發(fā)突然雙側(cè)肌張力喪失，偶見(jiàn)深部腱反射增強(qiáng)的明顯猝倒癥狀；夜間多導(dǎo)睡眠圖(PSG)及多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)出現(xiàn)2次或2次以上睡眠始發(fā)快速眼動(dòng)睡眠，并且睡眠潛伏期平均≤8 min；和/或腦脊液下丘腦分泌素-1≤110 pg/mL。Ⅱ型(非猝倒型)發(fā)作性睡病除上述情況外，無(wú)典型猝倒表現(xiàn)；和/或PSG及MSLT結(jié)果異常不能被其他原因解釋?zhuān)皇人蚆SLT檢測(cè)結(jié)果不能被其他原因更好地解釋?zhuān)缢卟蛔?、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠相位后移癥或藥物和物質(zhì)或它們的撤退反應(yīng)。

1.3 研究方法 將門(mén)診就診且符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者門(mén)診診療數(shù)據(jù)庫(kù)與檢驗(yàn)科數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)數(shù)據(jù)資料完整的503例進(jìn)行以描述為主的統(tǒng)計(jì)分析。

2 患者EB病毒血清檢測(cè)情況分析

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)專(zhuān)題門(mén)診劉艷驕主任醫(yī)師對(duì)發(fā)作性睡病患者所進(jìn)行的EB病毒血清檢測(cè)包括EB病毒衣殼抗原IgG抗體(EBV-CA-IgG)、EB病毒衣殼抗原IgM抗體(EBV-CA-IgM)、EB病毒核抗原IgG抗體(EBV-NA-IgG)、EB病毒早期抗原IgM抗體(EBV-EA-IgM)等四項(xiàng)。檢測(cè)方法為抽血前一天避免大量飲酒，空腹采集靜脈血，采血后及時(shí)送檢，經(jīng)檢查標(biāo)本合格后進(jìn)行檢測(cè)。本研究對(duì)此檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性描述統(tǒng)計(jì)分析，所有入選患者已明確診斷為發(fā)作性睡病。

2.1 首診患者情況 首診共444例，其中包括59例。男性297例，女性147例，男/女≈2∶1。見(jiàn)表1。

表1 首診患者的EB病毒血清檢測(cè)結(jié)果

4種抗體以陽(yáng)性與陰性區(qū)分，在理論上有15種組合情況，實(shí)際出現(xiàn)9種情況。見(jiàn)表2。

表2 首診患者的EB病毒血清檢測(cè)結(jié)果具體情況

發(fā)作性睡病人群中，以EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG同時(shí)陽(yáng)性為主，全陰性為次。

2.2 復(fù)查患者情況 復(fù)診患者共有59例，男性46例，女性13例。所有患者根據(jù)檔案查詢(xún)，符合發(fā)作性睡病的痊愈標(biāo)準(zhǔn)。在EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG陽(yáng)性患者57例中，其中1例由4項(xiàng)全陽(yáng)性轉(zhuǎn)歸，血檢日期相距367天，其余56例血檢與治療前相同，2例4項(xiàng)全陰性患者,首診亦為4項(xiàng)全陰性。提示治療不能使EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰。其中1例EBV-CA-IgM與EBV-EA-IgM轉(zhuǎn)陰可能與病程自然進(jìn)展有關(guān)，也可能與中藥治療有關(guān)，有待于進(jìn)一步探討。

表3 復(fù)診患者EB病毒血清檢測(cè)結(jié)果

表4 復(fù)診患者EB病毒血清檢測(cè)結(jié)果具體情況

3 討論

EB病毒,全稱(chēng)為Epstein-Barr病毒病毒(EBV)是目前臨床常見(jiàn)病毒之一,主要侵犯人類(lèi)B淋巴細(xì)胞的皰疹病毒群,屬皰疹病毒科γ亞科DNA病毒,已明確與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等有關(guān)?？赏ㄟ^(guò)唾液或血液傳播,小兒通過(guò)手、玩具以及其他物品傳遞病毒引起感染。研究顯示，男性感染率高于女性，未成年組感染率高于成年組，幼兒和學(xué)齡前兒童較為多見(jiàn)[4]，與發(fā)作性睡病中的EB病毒感染情況相似。首發(fā)癥狀發(fā)熱、咳嗽、皮疹、眼瞼浮腫、淋巴結(jié)腫大等，多為呼吸道感染、川崎病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、病毒性心肌炎、病毒性腦炎[5]。EBV有兩種感染形式。一是增殖性感染。首先合成早期抗原(EA),接著是DNA復(fù)制、衣殼抗原(VCA)和膜抗原(MA)合成,最后組成完整的病毒顆粒釋放,引發(fā)系列免疫炎癥導(dǎo)致細(xì)胞溶解死亡。上述抗原均可在體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,其中EBV-CA-IgM抗體在感染早期出現(xiàn),可持續(xù)數(shù)周～3個(gè)月,EBV-CA-IgG在病程進(jìn)入恢復(fù)期后滴度下降,以低水平維持終身。EBV另一種感染方式為潛伏感染。感染后多數(shù)B細(xì)胞中的病毒基因組處于潛伏狀態(tài),病毒不自主復(fù)制,僅隨細(xì)胞周期復(fù)制,在細(xì)胞內(nèi)維持穩(wěn)定的拷貝數(shù),EBV-CA-IgG水平下降,EBV-NA-IgG開(kāi)始出現(xiàn),隨后EBV-CA-IgG抗體與EBV-NA-IgG維持在低水平[6]。EBV有逃避人體免疫攻擊的機(jī)制，能夠長(zhǎng)期潛伏在人體中，在人體免疫力下降時(shí)激活并增殖[7]。大量實(shí)驗(yàn)揭示EBV與各種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[8]，而發(fā)作性睡病被一定程度上認(rèn)為是免疫疾病。EBV的gp350/220蛋白是EBB顆粒包膜的一種重要糖蛋白成分，它能誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子[9]。此類(lèi)細(xì)胞因子有可能與發(fā)作性睡病的發(fā)病直接相關(guān)[10]。IL-1能引起嗜睡，誘導(dǎo)TNF-α增加，增加其活性；IL-6具有誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2作用，而IL-2可引起頭暈乏力、精神癥狀，TNF-α誘導(dǎo)IL-1、IL-6產(chǎn)生。

在我科發(fā)作性睡病患者中，91.7% EBV-CA-IgG為陽(yáng)性，90.7%患者EBV-NA-IgG為陽(yáng)性，說(shuō)明絕大部分患者有病毒感染史，且在非急性感染期。EBV在免疫力低下時(shí)，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子導(dǎo)致嗜睡可能是本病的重要原因。符合伏氣溫病蘊(yùn)伏千里而發(fā)病的特點(diǎn)。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院睡眠專(zhuān)題門(mén)診劉艷驕主任在臨床實(shí)踐中認(rèn)為，本病應(yīng)辨病論治為主，將EB病毒指標(biāo)作為病情穩(wěn)定及常規(guī)療程結(jié)束后復(fù)診階段重要治療參考。如果常規(guī)治療結(jié)束后再次檢查，EBV-CA-IgM顯示為陽(yáng)性，常用經(jīng)驗(yàn)方炒杏仁9克、豆蔻9克、姜黃9克、青蒿18克、法半夏9克、通草6克、淡竹葉9克、連翹12克、黃芩9克、陳皮10克、茯苓12克、板藍(lán)根15克、蟬蛻6克、僵蠶9克，水煎服日一劑，連服7天。鞏固收尾，以防再?gòu)?fù)。

發(fā)作性睡病發(fā)病率低，是疑難病罕見(jiàn)病，研究目前尚處于從臨床真實(shí)情況進(jìn)行分析總結(jié)階段。EB病毒在普通人群中感染率亦高，并不能直接說(shuō)明EBV感染是與發(fā)作性睡病有因果關(guān)系。有待于嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)立空白及相關(guān)對(duì)照組進(jìn)一步證明其關(guān)系。

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