反應-萃取去除醛的工藝研究

王志華，顏劍波，蔣成君

（1.浙江新東港藥業(yè)股份有限公司， 浙江 臺州 318000；2.浙江科技學院生物與化學工程學院， 浙江 杭州 310023）

醛可以與多種有機化合物反應[1]，在合成反應中有時會用到過量的醛，這些醛難以從反應產(chǎn)物中分離。無法從產(chǎn)物中去除醛是制約產(chǎn)物純度提高的關鍵性難題。Drese等[2]用硅膠去除生物油中的醛，然而這種方法很難在工業(yè)上應用。

亞硫酸鈉與醛的反應形成帶電的亞硫酸氫鹽加成物是眾所周知的反應[3-4]。亞硫酸氫鈉在不需要催化劑的條件下，與醛類化合物發(fā)生羰基的親核加成反應，反應時用一定濃度的亞硫酸氫鈉溶液與醛類化合物反應，生成穩(wěn)定的亞硫酸氫鈉加成物，如圖1所示。

圖1 醛與亞硫酸鈉的反應

通常此反應應用于天然醛類化合物的分離、純化，縮醛的分離、提純，而不是去除[5-6]。萃取是利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度來分離混合物的單元操作，廣泛應用于工業(yè)過程。本文對醛參與的反應中加入亞硫酸氫鹽，與過量的醛反應，通過萃取分離得到產(chǎn)物，為方便快捷地去除反應產(chǎn)物的醛打下技術基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗材料與儀器

材料：甲氧基肉桂酸甲酯、對甲氧基苯甲醛、苯甲醛、對氰基苯甲醛、對甲基苯甲醛、對硝基苯甲醛、對三氟苯基苯甲醛等均購于安耐吉化學，所用溶劑均為分析純試劑。

儀器：色譜柱為大連依利特Hypersil BDS C18 液相色譜柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）。

1.2 實驗方法

將0.01 mol的甲氧基肉桂酸甲酯和0.01 mol的醛溶于50 mL甲醇溶液，加入到分液漏斗中，然后加入250 mL飽和的NaHSO3，搖分液漏斗1 min，再加入250 mL不同的有機溶劑萃取，有機層用液相色譜分析。檢測條件：流動相甲醇：水=80∶20，檢測波長254 nm，流速 1.0 mL/min。將反應萃取前的樣品與反應萃取后的樣品分別進樣，根據(jù)峰面積比例計算去除率。

2 結果與討論

2.1 反應萃取條件對去除率的影響

為了模擬一個典型的分離過程，我們以對甲氧基肉桂酸甲酯（MPC）以及其合成起始原料對甲氧基苯甲醛（AA）為模擬底物。

表1 反應萃取條件對AA去除率的影響

首先，0.01 mol MPC與0.01 mol AA的混合物溶解在50 mL乙醚中，然后每次用50 mL飽和亞硫酸氫鈉洗滌三次，AA僅僅去除了27.4%，當使用50 mL甲醇溶解，加入50 mL飽和亞硫酸氫鈉，震蕩1 min，加入50 mL乙醚萃取，去除率為90.2%，比較了二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷的混合液、正己烷為萃取劑，發(fā)現(xiàn)萃取的溶劑對醛的去除率有較大的影響，極性最弱的正己烷具有最佳去除率，可以將99.5%的AA去除。乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷雖然效果不好，但仍然是分離的有效溶劑。較優(yōu)的方法是以甲醇為溶劑，飽和亞硫酸氫鈉反應醛，用正己烷萃取。

2.2 方法對醛類化合物的適應性

為了考察方法的適應性，我們選取了不同的醛，研究在同一條件下醛的去除率。

從表2可以看出，無論苯甲醛的對位是吸電子基還是給電子基，在以甲醇為溶劑，飽和亞硫酸氫鈉反應醛，用正己烷萃取條件下，醛都能有效地去除。其中對甲氧基苯甲醛、苯甲醛、對氰基苯甲醛、對甲基苯甲醛、對三氟甲基苯甲醛的去除率都可以達到99.5%以上。對硝基苯甲醛的去除率僅有95.0%，其原因是因為對硝基苯甲醛在甲醇中的溶解性較差。方法也可以將α，β-不飽和醛反式肉桂醛有效地去除，去除率可以達到97.5%以上。

表2 不同醛的去除率

2.3 瑞舒伐他汀中間體的反應-萃取純化

瑞舒伐他汀是他汀類藥物中的后起之秀，其降脂效果最強，被稱為“超級他汀”[7]。

以（4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯和4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-[（N-甲基-N-甲磺酰胺基）]-嘧啶通過Witting縮合反應得到6-[（1E）-2-[4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯）的工藝中，醛的過量是影響產(chǎn)物純度的關鍵因素之一。研究了不同的溶劑中醛的去除，最終用甲苯萃取，結果如表3所示。

表3 不同溶劑條件下醛的去除

由表3可以看出，不同的溶劑中醛的去除率差別較大，當以弱極性甲醇、異丙醇為溶劑時，去除率僅有85.1%和85.1%，當以二甲基亞砜、N，N-二甲基亞酰胺和丙酮為溶劑時去除率可以達到94.7%，95.1%和94.7%。以極性最強的溶劑二甲基亞砜為反應介質(zhì)時，醛的去除率最高，可以達到95.1%。

3 結論

將亞硫酸鈉作為反應試劑與溶劑萃取耦合是去除芳香族和脂肪族醛的有效方法。芳香醛的取代基對去除率影響較小，無論是吸電子基還是給電子基都能有效去除。方法應用于瑞舒伐他汀中間體的分離純化，4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的去除率最高，可以達到95.1%。

[1] 林翠梧，崔建國，蘇鏡娛.醛不對稱加成反應的進展[J].有機化學，2000，20（6） ：861-865.

[2] Drese J H， Talley A D，Jones C W.Aminosilica materials as adsorbents for the selective removal of aldehydes and ketones from simulated bio-oil [J].ChemSusChem，2011，4 （3）：379-385.

[3]Caron S.In Practical Synthetic Organic Chemistry：Reactions， Principles， and Techniques[M].Wiley， 2011：75-76.

[4] Clayden J， Greeves N，Warren S.In Organic Chemistry[M].NewYork：Oxford University Press， 2001：138-140.

[5] 張慧敏，李彥，錢倩，等.反應萃取耦合法分離1，3-丙二醇中縮醛反應的研究[J].化學反應工程與工藝，2005，21（6）：551-555.

[6] 王金.天然醛類化合物的提取、分離和分析化學研究[D].北京：首都醫(yī)科大學，2007.

[7] Thongtang N， Diffenderfer M R， Ooi E M， et al.Metabolism and proteomics of large and small dense LDL in combined hyperlipidemia.Effects of rosuvastatin[J].Journal of Lipid Research， 2017， 58（7）.

[8] Kumar Y，De S， Rafeeq M，et al.Process for the preparation of rosuvastatin： US，7566782[P].2001-10-12.