伊伐布雷定對急性失代償性收縮性心力衰竭患者24小時心率、24小時心率變異性的影響

茍懷宇,陳艷秋,吳嘵玲

(重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 401120)

急性失代償性收縮性心力衰竭(acute decompensated systolic heart failure,ADSHF)患者存在自主神經(jīng)失調(diào)[1]，表現(xiàn)為明顯交感神經(jīng)過度激活和副交感神經(jīng)活性減弱，導(dǎo)致心率明顯增快和心率變異性(heart rate variability，HRV)參數(shù)降低。研究顯示24小時心率(24 h heart rate，24 h HR)增快是心血管疾病患者全因死亡率的一個危險因子[2]，24小時心率變異性(24 h heart rate variability，24 h HRV)自動頻譜分析參數(shù)為竇性心律心力衰竭患者死亡的獨(dú)立風(fēng)險指標(biāo)[3]。伊伐布雷定(ivabradine,IVB)作為第一個竇房結(jié)I(f)電流選擇性抑制劑，可以降低竇性心律患者心率而不影響心肌收縮性和房室傳導(dǎo)[4]。本研究探討IVB對ADSHF患者的24 h HR、24 h HRV的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年7月至2016年7月在本院住院的ADSHF患者60例。通過隨機(jī)數(shù)字表格法分為對照組(30例)及試驗(yàn)組(30例)。對照組30例，男15例，女15例，平均年齡(64.11±1.23)歲；試驗(yàn)組30例，男16例，女14例，平均年齡(63.30±3.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：ADSHF診斷均符合2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且為竇性心率、NYHA Ⅱ-Ⅳ級、靜息心率每分鐘大于70次、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%、收縮壓大于90 mm Hg、住院7 d以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、應(yīng)用正性肌力藥物(地高辛除外)、急性冠脈綜合征、6個月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、病竇綜合癥、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、房顫或房撲、急性心肌炎、慢性阻塞性肺疾病、收縮壓大于180 mm Hg和(或)舒張壓大于110 mm Hg、瓣膜性心臟病、房室傳導(dǎo)阻滯、肝腎功異常、先天性長QT間期、自主神經(jīng)疾病、甲狀腺疾病。

1.2方法

1.2.124 h HR、24 h HRV的測定 在患者入院和伊伐布雷定(IVB)治療7 d后，應(yīng)用24 h動態(tài)心電圖測定各組患者24 h HR、24 h HRV。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天8：00-11：00開始進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，設(shè)定6：00-22：00為白天，22：00-6：00為夜間。24 h HR的定義：24 h所有心率的平均值[3]。24 h HRV包括時域和頻域參數(shù)，時域參數(shù)包括所有正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of all normal to normal R-R intervals，SDNN)、5 min平均RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of the average normal R-R intervals，SDANN)、與相鄰正常RR間期之間的差的平方的均值的平方根(the root mean squares of successive R-R interval differences ，RMSSD)、連續(xù)正常RR間期超過50毫秒的百分比(the percentage of normal R-R intervals that differ by 50 ms，PNN50)。頻域參數(shù)包括低頻(low frequency,LF)、高頻(high frequency,HF)、LF/HF。

1.2.2伊伐布雷定的應(yīng)用及副作用監(jiān)測 急性期兩組均按2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》進(jìn)行常規(guī)的靜脈用藥方案。病情平穩(wěn)后，均予以口服藥物包括利尿劑(呋塞米片或螺內(nèi)酯片)、地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEI/ARB)、硝酸鹽(單硝酸異山梨片、硝普鈉)。試驗(yàn)組在抗急性心力衰竭的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，入院24 h后予以IVB(施維雅公司，5 mg/片)5 mg每日2次(>75歲的患者，予以2.5 mg每日2次),持續(xù)監(jiān)測心率至少72 h，72 h后，如患者心率下降小于20%，增加劑量至7.5 mg每日2次；如心率每分鐘小于60次，減量至2.5 mg每日2次，否則維持原劑量。觀察IVB是否有光幻覺及嚴(yán)重的心動過緩等不良反應(yīng)。

1.2.3患者基本情況的調(diào)查 調(diào)查每個患者的年齡、性別、吸煙、血壓、BMI，既往史，用藥情況(β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、調(diào)脂藥、利尿劑、抗醛固酮藥物、硝酸鹽、地高辛)。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室檢查 采集禁食12 h后靜脈血，測定血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血紅蛋白(Hb)、尿素氮、肌酐。所有標(biāo)本均在、本院同1臺HITACHI全自動生化分析儀檢測。應(yīng)用GE VOLUSON E10彩超測定患者入院時LVEF。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組間的年齡、性別、吸煙、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、TG、TC、BMI、LVEF、NYHA分級、尿素氮、肌酐、用藥情況(β-受體阻滯劑、靜注呋塞米、螺內(nèi)脂、ACEI/ARB、硝酸鹽、地高辛)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后24 h HR、24 h HRV參數(shù)的變化 治療后，試驗(yàn)組的平均24 h HR、白天平均24 h HR、夜間平均24 h HR較治療前明顯下降(均P<0.05)，但對照組只有輕微下降(P>0.05)；試驗(yàn)組24 h HRV時域指標(biāo)(SDNN、SDANN、RMSSN、PNN50)和頻域指標(biāo)(LF、HF)均較入院時明顯上升(P<0.05)，對照組只有輕微上升(P>0.05)；試驗(yàn)組和對照組的LF/HF 比值變化水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-0.57vs.0.15,P<0.05)，見表2。

2.3不良事件 試驗(yàn)組患者無血流動力學(xué)惡化、光幻覺及嚴(yán)重的心動過緩等不良反應(yīng)。

表1 兩組患者一般資料的比較

a：t檢驗(yàn)

表2 兩組治療前后24 h HR、24 h HRV參數(shù)的變化

a：P<0.05，與同組入院時參數(shù)比較

3 討 論

ADSHF患者常常存在心率明顯增快，可能為提高心輸出量的代償機(jī)制或臨床惡化的結(jié)果[6]。心率是心肌耗氧量、能量利用、冠脈血流量、心肌性能的一個主要決定因素，幾乎可以影響心血管疾病的所有階段，心率大于70次/min即是心力衰竭的危險閾值[7]。SARGENTO等[8]研究表明，ADSHF患者(心率大于70次/min)應(yīng)用IVB減慢心率的治療是安全有效的。正常人的心率是一個受物理和精神等很多因素影響的可變參數(shù)，24 h心率測量比門診靜息心率有更好的重復(fù)性和敏感性，可能是比傳統(tǒng)靜息心率更好的預(yù)后指標(biāo)[9]。

HRV是指個體心率在竇性心律時心跳-心跳間變異。心率變異性是一種非侵入性的、可重復(fù)的、容易獲得的測量心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的方法。HRV降低通常提示竇房結(jié)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能衰減[10]。HRV參數(shù)包括時域指標(biāo)(SDNN、SDANN、RMSSN、PNN50)和頻域指標(biāo)(LF、HF、LF/HF)，SDNN、SDANN、LF下降表示交感神經(jīng)活動性增強(qiáng)，RMSSD、PNN50、HF下降表示副交感神經(jīng)活動性減弱，LF/HF反映交感和副交感神經(jīng)間的平衡，比值增高提示交感神經(jīng)張力增高，副交感神經(jīng)功能受損[11]。心力衰竭患者HRV時域和頻域指標(biāo)明顯衰減，是未來心臟事件和死亡的風(fēng)險[12]。HRV可通過24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測來測量，24 h HRV與短時HRV相比，可能包含更多的自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)信息 ，故本研究采用24 h HRV[10,13]。

IVB是直接選擇性抑制竇房結(jié)I(f)電流，減少竇房結(jié)舒張期自主去極化的時間，從而高度選擇性降低竇性心率，不影響心肌收縮性和房室傳導(dǎo),提高心輸血量，能明確改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭等心血管疾病患者的一般癥狀及預(yù)后[14]。

本研究中，試驗(yàn)組和對照組的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組平均24 h HR、白天平均24 h HR、夜間平均24 h HR較治療前均有下降，但試驗(yàn)組更明顯(P<0.05)，對照組只有輕微下降(P>0.05)。常規(guī)的治療包括β-受體阻滯劑、螺內(nèi)脂、靜注呋塞米、ACEI/ARB、硝酸鹽、地高辛等治療，可減輕心臟前后負(fù)荷、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、心臟β1-受體、調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)等作用[15]，故24 h HR也能減少。試驗(yàn)組加服IVB后24 h HR明顯下降的機(jī)制可能為：(1)IVB選擇性降低竇性心律，且口服IVB后4 h能獲得最大心率下降[16]；(2)在休息或運(yùn)動時，IVB均可產(chǎn)生快速、持續(xù)、劑量依賴性的心率下降[14,16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組24 h HRV時域指標(biāo)(SDNN、SDANN、RMSSN、PNN50)和頻域指標(biāo)(LF、HF)均較入院時明顯上升(P<0.05)，對照組只有輕微上升(P>0.05)；試驗(yàn)組和對照組的LF/HF比值變化幅度有明顯差異(P<0.05)。常規(guī)的治療包括β-受體阻滯劑、螺內(nèi)脂、靜注呋塞米、ACEI/ARB等藥物可以改善HRV[17],而試驗(yàn)組加服IVB后明顯改善HRV的機(jī)制可能為：(1)IVB可以選擇性、快速且持續(xù)降低竇性心率，而HRV與心率呈負(fù)相關(guān)[2]；(2)IVB能減輕心臟后負(fù)荷；(3)IVB不影響心肌的收縮性，能延長舒張時間，提高心輸出量及左室充盈，改善左室重構(gòu)[18-19]；(4)IVB可減少AT1受體表達(dá)和血管緊張素Ⅱ的水平[20]，可減輕交感神經(jīng)影響，提高副交感神經(jīng)的張力，影響交感-副交感神經(jīng)平衡[21]；(5)IVB抑制內(nèi)皮功能異常[22]；(6)IVB減少心肌耗氧量和缺血、減少交感神經(jīng)的刺激和腎上腺素能受體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、凋亡、肥厚，減少快速性室性心律失常和猝死的可能性[20]。

總之，IVB可以明顯且持續(xù)地減少ADSHF患者的24 h HR，增加24 h HRV，改善自主神經(jīng)平衡，有利于改善ADSHF患者的預(yù)后。但由于本研究病例數(shù)較少，期待多中心、大樣本量的進(jìn)一步研究。

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