復(fù)方新諾明聯(lián)合二線藥物治療耐多藥結(jié)核病的臨床療效分析*

曹培明，嚴(yán)曉峰，沈 明

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心 400036)

20世紀(jì)中期結(jié)核病多采用單一的磺胺類藥物進(jìn)行治療。近幾十年來，隨著利福平、異煙肼、乙胺丁醇等一系列經(jīng)典抗結(jié)核藥物的研發(fā)與推廣，現(xiàn)多采用聯(lián)合用藥方式治療結(jié)核[1]。但隨著耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，新藥研發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于細(xì)菌變異[2]。此時(shí)，有學(xué)者提出老藥新用的觀點(diǎn)并在臨床上取得一定的成效。復(fù)方新諾明(compound sulfamethoxazole，SMZ.Co)屬于磺胺類抗菌藥，是磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)與甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)的聯(lián)合復(fù)方制劑，二者聯(lián)用不僅增強(qiáng)了阻斷細(xì)菌合成葉酸的作用、減輕了不良反應(yīng)，同時(shí)也減輕了抗藥性。近年來，國內(nèi)外開展了多例SMZ.Co抗結(jié)核的研究，取得了較好療效[3-7]。但將SMZ.Co用于治療耐多藥結(jié)核病(multiple drug-resistant tuberculosis,MDR-TB)患者的報(bào)道目前較少，現(xiàn)將研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2014年3月1日至2016年12月31日MDR-TB患者85例。按隨機(jī)序列對納入試驗(yàn)的患者進(jìn)行編號，并給予與編號相對應(yīng)的隨機(jī)分配的3種治療方案中的一種。3組分別為A組(SMZ.Co 0.96 g)、B組(SMZ.Co 0.48 g)和C組(對照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)半年內(nèi)經(jīng)藥物敏感試驗(yàn)確診為MDR-TB[8]；(2)入組時(shí)痰涂片陽性；(3)年齡：18～65歲；(4)肝腎功能正常，空腹血糖小于6 mmol/L；(5)有治療意愿，能理解本研究，愿意遵守研究方案并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核合并肺外結(jié)核?。?2)肺組織嚴(yán)重破壞，毀損超過1個(gè)肺葉或有2個(gè)以上空洞且其中之一直徑大于3 cm或合并曲菌球；(3)對方案中任何藥物有過敏史；(4)合并肝、腎、代謝、自身免疫性疾病，內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神病，惡性腫瘤、長期服用免疫抑制劑或感染人免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)患者等；(5)同時(shí)參加其他臨床研究者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方案 A組：強(qiáng)化期使用阿米卡星(卷曲霉素)、SMZ.Co(0.96 g)、左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案6個(gè)月，繼續(xù)期使用左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案12～18 個(gè)月(括號內(nèi)為可替代藥品)。B組：強(qiáng)化期使用阿米卡星(卷曲霉素)、SMZ.Co(0.48 g)、左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案6個(gè)月、繼續(xù)期使用左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺，丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案12～18 個(gè)月(括號內(nèi)為可替代藥品)。C組：強(qiáng)化期使用阿米卡星(卷曲霉素)、左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺，丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案6個(gè)月，繼續(xù)期使用左氧氟沙星(莫西沙星)、環(huán)絲氨酸(對氨基水楊酸)、吡嗪酰胺，丙硫異煙胺(乙胺丁醇)方案12～18 個(gè)月(括號內(nèi)為可替代藥品)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 療程結(jié)束后，對各組患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括：(1)血常規(guī)檢查、血沉檢查、肝腎功能、血糖水平；(2)痰涂片、痰培養(yǎng)、藥物敏感試驗(yàn)；(3)胸部X 射線及CT 檢查。

1.2.3療效評價(jià)指標(biāo) 患者咳嗽、咳痰、痰菌轉(zhuǎn)陰率、影像學(xué)檢查及治療轉(zhuǎn)歸情況等。

1.2.4治療效果判定

1.2.4.1X射線檢查 (1)病灶：明顯吸收，吸收大于或等于1/2原病灶；吸收，吸收小于1/2原病灶；不變，無明顯變化；惡化，擴(kuò)大或播散。(2)空洞：閉合，閉合或阻塞閉合；縮小，縮小大于或等于原空洞直徑1/2；不變，空洞直徑無變化及縮小或增大小于原空洞直徑1/2；增大，增大大于原空洞直徑1/2。

1.2.4.2治療轉(zhuǎn)歸 (1)治愈：完成規(guī)定的療程，治療終末連續(xù)2次涂片(培養(yǎng))結(jié)果陰性，2次檢查時(shí)間間隔 30 d；(2)死亡：在治療過程中研究對象由于各種原因?qū)е碌乃劳觯?3)失?。褐委熃K末2個(gè)月內(nèi)痰涂片(培養(yǎng))有1次陽性；(4)丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。

1.2.5治療安全性 治療期間，記錄兩組患者的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、皮膚瘙癢、頭暈頭痛、過敏性休克等，同時(shí)對血尿常規(guī)、血生化進(jìn)行檢測。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 MDR-TB 85例患者，男59例，女26例，平均年齡(37.1±11.0)歲。治療過程中，A組有1例因經(jīng)濟(jì)原因回當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治所服用免費(fèi)藥物，失訪；B組有1例在隨訪半年后病灶增加，住院后更換方案。最終本課題有83例患者完成治療及隨訪工作：A組26例，其中男19例，女7例，平均年齡(35.5±14.4)歲；B組27例，其中男18例，女9例，平均年齡(39.0±9.4)歲；C組30例，其中男21例，女9例，平均年齡(37.8±8.9)歲。

2.2治療效果 分別與C組相比，A組和B組的咳嗽、咳痰率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶、空洞的變化與治療轉(zhuǎn)歸率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

而與B組相比，A組患者的咳嗽、咳痰率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶、空洞變化與治療轉(zhuǎn)歸率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組MDR-TB患者抗結(jié)核治療結(jié)果(n)

a:P<0.05，與C組比較

表2 3組MDR-TB患者咳嗽、咳痰情況(n)

a:P<0.05，與治療前比較；b:P<0.05，與C組比較

2.3SMZ.Co對咳嗽、咳痰癥狀緩解的情況 3組患者在接受治療前咳嗽、咳痰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，B組及C組與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 A組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療后2個(gè)月，B組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且B組和C組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而C組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療后6個(gè)月，C組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B組和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明持續(xù)治療6個(gè)月后，與C組相比，聯(lián)合使用SMZ.Co的A、B組患者咳嗽、咳痰率明顯下降，見表2。

2.4治療安全性 3組患者均未出現(xiàn)過敏性休克等不良反應(yīng)，個(gè)別患者出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮膚瘙癢等，未經(jīng)特殊干預(yù)并在短時(shí)間內(nèi)癥狀消除，部分患者出現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)給予保肝藥物治療后逐漸恢復(fù)正常，未影響此次研究，血尿常規(guī)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

結(jié)核治療是抗結(jié)核藥物與結(jié)核桿菌耐藥性之間的一場博弈[8-9]。耐藥結(jié)核病的傳播、聯(lián)合用藥導(dǎo)致的藥物不耐受、臨床不合理用藥以及新藥研發(fā)滯后都是導(dǎo)致MDR-TB出現(xiàn)的原因，給結(jié)核病的治療與控制帶來了巨大挑戰(zhàn)[10-12]。ALSAAD等[13]、HUANG等[14]及VILCHEZE等[15]老藥新用，將古老的抗菌藥物應(yīng)用于耐藥性細(xì)菌感染的治療之中，并取得較好的臨床療效。SMZ.Co是SMZ與TMP的復(fù)方制劑。SMZ抑制細(xì)菌合成葉酸，TMP干擾葉酸的合成代謝。與單藥相比，SMZ.Co抗菌作用較強(qiáng)、抗菌譜較廣，半衰期長，在感染性疾病中的應(yīng)用十分廣泛[16-20]。

TMP聯(lián)合SMZ對耐多藥結(jié)核菌株有較好的體外抑菌活性，且該活性與細(xì)菌對其他藥物是否耐藥無關(guān)[3-4]。且SMZ.Co聯(lián)合常規(guī)霧化治療可明顯改善支氣管結(jié)核患者臨床癥狀，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個(gè)月抗結(jié)核治療后，雖然3組患者的咳嗽、咳痰率均比治療前減少，但與服用常規(guī)二線藥物患者相比，聯(lián)合使用SMZ.Co患者的咳嗽、咳痰率更低。且聯(lián)合使用SMZ.Co患者的咳嗽、咳痰率僅需1～2個(gè)月即能明顯降低，對癥狀的緩解更為迅速，表明SMZ.Co對MDR-TB患者有轉(zhuǎn)好的治療效果，且無劑量依賴性。呼吸道傳播是結(jié)核病傳播的主要途徑，而咳嗽、咳痰時(shí)帶出的含有結(jié)核桿菌的飛沫是結(jié)核傳播的主要介質(zhì)?？人?、咳痰的減少可以減少結(jié)核患者向周圍健康人群傳播結(jié)核病。使結(jié)核的傳播率得到有效控制。

還有研究發(fā)現(xiàn)，磺胺類藥物是碳酸酐酶抑制劑的一種[21-24]。碳酸酐酶是人體內(nèi)的一種含鋅金屬酶，可催化CO2和水的可逆反應(yīng)，促進(jìn)CO2生成HCO3-，在呼吸、體液循環(huán)、糖異生、腫瘤形成中起著重要作用。而碳酸酐酶和(或)帶3蛋白是影響肺氣體交換的重要因素。因此，筆者猜測SMZ.Co中的磺胺成分通過抑制碳酸酐酶，進(jìn)而調(diào)控肺氣體交換和體液循環(huán)，減少M(fèi)DR-TB患者的咳嗽、咳痰等癥狀。

綜上，TMP聯(lián)合SMZ用藥對MDR-TB有顯著療效，且SMZ不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉，可將其和常規(guī)抗結(jié)核治療聯(lián)合使用，緩解MDR-TB 患者的咳嗽、咳痰率，進(jìn)而控制MDR-TB的傳播。

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