高強(qiáng)度聚焦超聲消融聯(lián)合孕三烯酮治療子宮腺肌病的療效評(píng)價(jià)*

羅 爽,王 艷，何 佳

(四川省遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 629000)

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在激素的影響下侵入子宮肌層而發(fā)生周期性出血、肌纖維結(jié)締組織增生的疾病，好發(fā)于30～50歲患者，約70%表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)過多、子宮增大、不孕等。子宮腺肌病的治療包括藥物、子宮切除及微無(wú)創(chuàng)治療[1-2]，藥物治療可暫時(shí)緩解患者臨床癥狀，子宮切除僅適用于年老無(wú)生育需求或同意切除子宮的患者。高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融術(shù)是近年來(lái)的一種新的非侵入性技術(shù)，術(shù)后第1年復(fù)發(fā)率約20.6%，第2年約32.0%， HIFU聯(lián)合GnRH-a和(或)曼月樂治療能改善臨床癥狀并減少?gòu)?fù)發(fā)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)孕三烯酮與曼月樂治療子宮腺肌病在月經(jīng)改善率、不規(guī)則陰道流血不良反應(yīng)發(fā)病率等方面的療效一致[4]，因此本研究采用 HIFU聯(lián)合孕三烯酮治療子宮腺肌病，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年12月在本院經(jīng)核磁共振明確診斷的子宮腺肌病且接受了HIFU治療的60例患者，分為HIFU組、聯(lián)合藥物組，每組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有痛經(jīng)、經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)量大等明顯臨床癥狀；(2)子宮肌壁單側(cè)增厚為主,如前壁型、后壁型或局限性病灶(腺肌瘤)；(3)子宮肌壁厚度大于30 mm；(4)在 1 年內(nèi)局部病灶未接受過其他特殊治療，如射頻、介入等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并陰道炎、盆腔炎、腫瘤等婦科或其他疾病者；(2)月經(jīng)期婦女、孕婦及哺乳期婦女；(3)有磁共振及麻醉禁忌證者；(4)既往有結(jié)締組織疾病者；(5)患者不能配合治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療前準(zhǔn)備 治療前3 d攝入軟食、半流質(zhì)、流質(zhì)飲食，術(shù)前晚行復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散導(dǎo)瀉；HIFU治療當(dāng)天清晨行清潔灌腸。術(shù)前常規(guī)備皮、脫脂、脫氣、導(dǎo)尿并留置導(dǎo)尿管。

1.2.2HIFU治療 所有患者采用JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下進(jìn)行，患者取俯臥位，以點(diǎn)輻照方式治療腺肌病灶靶區(qū)，根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整輻照節(jié)奏，當(dāng)計(jì)劃治療區(qū)出現(xiàn)滿意灰度變化，彩超監(jiān)測(cè)病灶內(nèi)部未見血流信號(hào)時(shí)結(jié)束治療并行超聲造影評(píng)價(jià)消融范圍。聯(lián)合藥物組患者HIFU 消融治療后第1天開始服用孕三烯酮2.5 mg/次，2次/周，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.2.3療效評(píng)價(jià)

1.2.3.1子宮、病灶體積及消融率評(píng)價(jià) 通過治療前后磁共振圖像或超聲造影圖像計(jì)算子宮腺肌病灶的消融體積及消融率。腺肌病灶消融體積=0.523×縱徑×橫徑×前后徑，消融率=無(wú)造影劑灌注區(qū)體積/腺肌病灶體積×100%。

1.2.3.2經(jīng)量、痛經(jīng)評(píng)分 治療前及治療后6、12個(gè)月使用視覺評(píng)分法(VSA)評(píng)價(jià)痛經(jīng),由患者在坐標(biāo)軸標(biāo)定治療前后痛經(jīng)評(píng)分值。0分代表無(wú)痛，10分代表劇烈的疼痛，根據(jù)患者標(biāo)出的位置為其評(píng)出分?jǐn)?shù)。經(jīng)量由“無(wú)至非常多”分5種程度，分別為無(wú)(1分)、極少量(2分)、少量(3分)、大量(4分)、非常多(5分)[5-6]。

1.2.3.3貧血評(píng)估 治療前及治療后6、12個(gè)月行血常規(guī)了解血紅蛋白水平。

1.2.3.4不良反應(yīng)及并發(fā)癥 在HIFU治療后采用國(guó)際介入放射治療協(xié)會(huì)并發(fā)癥分級(jí)(SIR)標(biāo)準(zhǔn)，見表1。聯(lián)合藥物組觀察服藥后惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及肝功能情況等。聯(lián)合藥物組患者口服藥物后每月需要檢查肝功能情況，如果肝功能轉(zhuǎn)氨酶增高同時(shí)給予保肝治療，必要時(shí)停止藥物治療。隨訪中患者妊娠，需要追蹤至患者分娩結(jié)束。

表1 國(guó)際介入放射治療協(xié)會(huì)并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前一般情況比較 兩組平均年齡、病程、BMI、子宮體積、病灶體積及痛經(jīng)程度、經(jīng)量等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組治療后痛經(jīng)、經(jīng)量、貧血情況及子宮、病灶體積比較 HIFU組與聯(lián)合藥物組治療結(jié)束后即刻的消融率分別為(72.03±12.75)%和(73.42±10.16)%。聯(lián)合藥物組患者在服用藥物期間，出現(xiàn)閉經(jīng)者15例，陰道流血者10例，5例患者經(jīng)量減少及周期縮短，閉經(jīng)患者停藥(1～2個(gè)月內(nèi))月經(jīng)來(lái)潮。HIFU組患者治療后經(jīng)期、周期無(wú)明顯改變。隨訪期HIFU組子宮體積在治療后12個(gè)月較前縮小20% ，病灶體積平均縮小26%，聯(lián)合藥物組治療后12個(gè)月子宮體積較前縮小29%，病灶體積較前縮小30%， 分別與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者子宮體積、病灶體積在治療后6、12個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；聯(lián)合藥物組患者在治療后6、12個(gè)月與HIFU組比較，經(jīng)量、痛經(jīng)評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療后6個(gè)月，聯(lián)合藥物組患者的貧血糾正明顯好于HIFU組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在治療12個(gè)月后，兩組患者的貧血均得到糾正，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前一般資料

表3 兩組患者治療后第6、12個(gè)月隨訪情況

a:P<0.05,與治療后6個(gè)月HIFU組比較；b：P<0.05，與治療后12個(gè)月HIFU組比較

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 60例患者在 HIFU 治療后，均有可忍受的下腹部疼痛，HIFU治療后8例患者(HIFU組、聯(lián)合用藥組各4例)出現(xiàn)陰道少許流血，未予特殊處理，3～7 d自行消失；15例患者出現(xiàn)骶骨尾部疼痛(HIFU組8例，聯(lián)合用藥組7例)，給予口服止痛藥物3～5 d后好轉(zhuǎn)；3例患者術(shù)后下肢感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙，動(dòng)態(tài)觀察，術(shù)后第3天逐漸緩解，術(shù)后1周癥狀消失；所有患者無(wú)腸道損傷及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生，按照SIR評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，60例患者無(wú)C級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生。聯(lián)合藥物組患者在治療期間15例患者出現(xiàn)惡心、輕微嘔吐、輕微腹痛等胃腸道癥狀，均可忍受，8例在治療第3個(gè)月復(fù)查肝功能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，與患者溝通后繼續(xù)服用孕三烯酮及聯(lián)苯雙脂保肝治療，停藥后1個(gè)月復(fù)查肝功能正常。

2.4兩組患者治療后妊娠及復(fù)發(fā)情況 隨訪期HIFU組患者復(fù)發(fā)4人次，患者因難以忍受的痛經(jīng)和(或)經(jīng)量增多而退出觀察，其中2例選擇放置曼月樂及口服止痛藥，2例選擇手術(shù)治療；聯(lián)合藥物組未見復(fù)發(fā)者。HIFU組1例患者妊娠，妊娠期、分娩期均未見明顯異常，聯(lián)合藥物組5例患者妊娠，對(duì)其隨訪，妊娠及分娩順利。

3 討 論

子宮腺肌病是生育期常見疾病，20%患者系40歲以下，這些患者有強(qiáng)烈保留子宮或再次生育的意愿，HIFU消融治療子宮腺肌病的安全性和有效性已在臨床得到驗(yàn)證。有研究提示患者的年齡越大其效果越佳，可能與患者的激素水平有一定的相關(guān)性，更多研究提示聯(lián)合治療如HIFU聯(lián)合GnRH-a、HIFU聯(lián)合曼月樂等療效更佳[7-8]，但GnRH-a價(jià)格較貴且可能需要反向添加，而曼月樂則不適宜宮腔過大或近期有生育需求的患者。孕三烯酮與達(dá)那唑是治療子宮內(nèi)膜異位癥與子宮腺肌病的有效藥物，但前者對(duì)肝功能的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于后者，孕三烯酮為19-去甲睪酮衍生物，具有較強(qiáng)的抗孕激素和中度抗雌激素活性，能有效地降低游離的雄激素水平，能降低血中性激素結(jié)合球蛋白，抑制促卵泡激素(FSH)和促黃體生成素(LH)水平，減少血中雌激素水平[6]。在HIFU治療過程中，要求在保護(hù)內(nèi)膜的前提下，盡量提高病灶的消融率，術(shù)后使異位的病灶發(fā)生凝固性壞死，經(jīng)過機(jī)體自我吸收代謝逐漸縮小，在本研究中治療后第6、12個(gè)月兩組患者的子宮體積、病灶體積顯著下降，而聯(lián)合用藥組患者子宮與病灶體積小于HIFU組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合用藥組患者在治療結(jié)束后第1天口服孕三烯酮，筆者推測(cè)術(shù)后孕三烯酮在HIFU術(shù)后直接作用于肌層殘余腺體病灶、細(xì)胞，抗孕激素、抗雌激素作用可以導(dǎo)致其凋亡、壞死，這可解釋為HIFU聯(lián)合藥物治療的 “破壞-破壞再干擾效應(yīng)”[9]。

研究報(bào)道孕三烯酮能明顯改善子宮內(nèi)膜病變患者的痛經(jīng)癥狀且能提高患者的妊娠率[10]，本研究中兩組患者痛經(jīng)評(píng)分、經(jīng)量評(píng)分在術(shù)后第6、12個(gè)月均降低，且兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究證實(shí)孕三烯酮可直接抑制異位子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，使之萎縮、退化，從而減輕痛經(jīng)；但同時(shí)也抑制正常內(nèi)膜，使經(jīng)量減少、甚至閉經(jīng)，因而有利患者貧血的糾正[10-11]。因此，現(xiàn)在更多臨床中心將HIFU聯(lián)合藥物治療作為生育期患者保留生育功能的首選治療方案之一。子宮腺肌病患者因不規(guī)則陰道流血、痛經(jīng)等導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，不利于受孕[9],在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合藥物組患者貧血糾正情況明顯優(yōu)于HIFU組(P<0.05)，所有妊娠患者未見嚴(yán)重并發(fā)癥。目前子宮腺肌病發(fā)病以生育期為主，且有年輕化趨勢(shì)，本研究中心對(duì)68例有生育需求的子宮腺肌病患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)HIFU治療能有效改善其臨床癥狀，而不增加妊娠及分娩的并發(fā)癥發(fā)生率[12]。通過研究發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合治療臨床癥狀緩解及受孕優(yōu)于單一治療，聯(lián)合治療患者耐受好。本課題組后續(xù)將進(jìn)行大樣本量、長(zhǎng)期隨訪研究，特別是進(jìn)一步觀察聯(lián)合治療患者妊娠最佳時(shí)機(jī)、分娩及對(duì)新生兒的影響等情況。

總之，HIFU聯(lián)合孕三烯酮治療子宮腺肌病比單一HIFU治療在緩解痛經(jīng)、月經(jīng)量、糾正貧血效果更明顯，不良反應(yīng)小，可應(yīng)用于保留子宮特別是有強(qiáng)烈生育需求的患者。

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