自擬益氣活血通絡(luò)方治療急性腦梗死的療效及對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響

黃年平，莫家鵬，覃 偉，張前燕

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

急性腦梗死(ACI)是由于腦部血液循環(huán)障礙，缺氧、缺血所致局部腦組織的缺血性壞死或軟化，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)功能缺損癥狀的一種急性腦血管病。近年研究發(fā)現(xiàn)，開啟腦側(cè)支循環(huán)是改善腦血流灌注的新途徑，對(duì)減少神經(jīng)功能缺損、改善患者預(yù)后具有重大意義[1]；當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞后，大腦前后交通動(dòng)脈開放，軟腦膜、眼動(dòng)脈及新生血管可建立側(cè)支循環(huán)起到代償作用[2]。本研究以嚴(yán)重狹窄或閉塞的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)ACI患者為研究對(duì)象，給予自擬益氣活血通絡(luò)中藥，通過(guò)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的水平，TCD觀察治療后顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的變化，探索其對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響，評(píng)價(jià)其臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取本院2014年1月—2016年9月收治的102例氣虛血瘀證ACI患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合《神經(jīng)病學(xué)》[3]腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病在72 h內(nèi)；③行腦CT或MRI確診ACI，排除腦出血；④OCSP分型為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)缺血或閉塞，經(jīng)腦MRA或CTA明確頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)嚴(yán)重狹窄或閉塞；⑤治療前行TCD未見側(cè)支循環(huán)開放；⑥中醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]，辨證屬氣虛血瘀證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)施溶栓、抗凝治療的患者；②存在顱腦或身體其他部位出血者；③合并嚴(yán)重心血管、肝腎和造血系統(tǒng)疾病者；④患者不配合，有精神癥狀者；⑤存在治療藥物禁忌者。按隨機(jī)數(shù)字表法分成2組各51例。其中治療組男30例，女21例；年齡35～82(58.7±6.2)歲。對(duì)照組男32例，女19例；年齡36～83(58.5±6.9)歲。2組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組根據(jù)病情采用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括給予抗血小板、他汀藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、自由基清除劑，腦水腫者予脫水降顱壓，血糖血壓調(diào)控及并發(fā)癥的治療等。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣活血通絡(luò)中藥，方藥如下：黃芪40 g、黨參30 g、丹參20 g、川芎20 g、赤芍15 g、紅花15 g、桃仁10 g、蜈蚣10 g、甘草6 g。每日1劑，水煎2次，各取150 mL，混合后分3次口服。2組均治療14 d。

1.3觀察指標(biāo) 治療前及治療7 d、14 d后2組行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分；治療前、治療7 d、14 d后抽肘靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF、MMP-9、NSE水平；治療前行TCD檢查，治療7 d、14 d后采用TCD觀察2組責(zé)任血管的血流速度及側(cè)支循環(huán)的代償改善情況。

1.4側(cè)支循環(huán)評(píng)定

1.4.1儀器及方法 TCD儀器采用SONARA-TEK型經(jīng)顱多普勒儀，采用脈沖式4 MHz探頭，顳窗探測(cè)雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈(PCA)，枕窗探測(cè)雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈，眶窗探測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段和眼動(dòng)脈。

1.4.2側(cè)支循環(huán)及責(zé)任血管血流改善評(píng)定 使用TCD檢測(cè)血流速度作為評(píng)定的主要參數(shù)[5]：先根據(jù)患者臨床癥狀、體征及影像學(xué)進(jìn)行定位診斷，確定ACI病灶及其相應(yīng)供血?jiǎng)用}，以責(zé)任血管的平均血流速度(Vm)增加10 cm/s作為改善的指標(biāo)；然后根據(jù)腦血管解剖確定最可能出現(xiàn)側(cè)支代償?shù)膭?dòng)脈，如果有1條血管Vm增加10 cm/s，判斷為側(cè)支循環(huán)改善。TCD判斷頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄或閉塞時(shí)側(cè)支代償開放標(biāo)準(zhǔn)[2]：①前交通動(dòng)脈開放：病變側(cè)ACA A1段血流方向逆轉(zhuǎn)，對(duì)側(cè)A1段血流方向不變且血流速度明顯增快；壓迫對(duì)側(cè)頸總動(dòng)脈時(shí)，病變側(cè)A1段和M1段血流信號(hào)明顯減低。②后交通動(dòng)脈開放：病變側(cè)PCA P1段血流速度較對(duì)側(cè)增加20%以上；當(dāng)壓迫對(duì)側(cè)頸總動(dòng)脈時(shí)，病變側(cè)P1段和BA血液流速增加明顯。③經(jīng)眼動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)開放：病變側(cè)眼動(dòng)脈血流方向逆轉(zhuǎn)，當(dāng)壓迫患側(cè)面動(dòng)脈時(shí)出現(xiàn)顳淺動(dòng)脈血流速度降低。④軟腦膜血管吻合側(cè)支循環(huán)開放：病變側(cè)ACA A1段或PCA P1、P2段血流速度較對(duì)側(cè)增加35%以上，且血流方向無(wú)變化。

2 結(jié) 果

2.12組NIHSS評(píng)分比較 2組治療前NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，2組NIHSS評(píng)分有所降低，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，2組NIHSS評(píng)分較治療前明顯下降(P均<0.05)，且治療組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前及治療7 d、治療14 d后NIHSS評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組VEGF、MMP-9和NSE水平比較 與治療前相比，2組治療14 d后血清VEGF水平均明顯升高而MMP-9、NSE水平明顯降低(P均<0.05)，且治療組各指標(biāo)較對(duì)照組變化更明顯(P均<0.05)。見表2。

2.32組側(cè)支循環(huán)代償改善情況比較 治療7 d后治療組側(cè)支循環(huán)代償改善13例(25.49%)，無(wú)改善38例(74.51%)；對(duì)照組改善4例(7.84%)，無(wú)改善47例(92.16%)，對(duì)照組優(yōu)勢(shì)明顯(2=5.46，P<0.05)。治療14 d后治療組有改善21例(41.18%)，無(wú)改善30例(58.82%)；對(duì)照組改善8例(15.69%)，無(wú)改善43例(84.31%)。治療組改善率顯著高于對(duì)照組(2=8.14，P<0.05)。

2.42組責(zé)任血管血流速度比較 治療7 d后治療組出現(xiàn)責(zé)任血管的平均血流速度(Vm)增快14例(27.45%)，對(duì)照組為6例(11.76%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.98，P<0.05)；治療14 d后治療組責(zé)任血管Vm增快23例(45.10%)，對(duì)照組為11例(21.57%)；治療組在改善責(zé)任血管的血流速度方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(2=6.35，P<0.05)。2組均未見責(zé)任血管血流減少者，未出現(xiàn)盜血現(xiàn)象。

表2 2組VEGF、MMP-9和NSE水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組均無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)血常規(guī)及肝腎功能、肌酶譜無(wú)明顯影響。

3 討 論

側(cè)支循環(huán)是機(jī)體內(nèi)源性的一種保護(hù)性旁路血管網(wǎng)，當(dāng)ACI、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病造成局部缺血損傷時(shí)出現(xiàn)[6]。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)重度狹窄或閉塞時(shí)會(huì)導(dǎo)致部分腦組織缺氧缺血，出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)代償可以顯著改善其供血。側(cè)支循環(huán)分為3級(jí):一級(jí)即Willis環(huán)；二級(jí)自身存在，在缺血發(fā)生后一定時(shí)間才開放；三級(jí)側(cè)支，是腦缺血后誘發(fā)新生成的血管，需數(shù)天才能完成。VEGF是一種血管生成的調(diào)控因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)組織血管化、促進(jìn)血管形成和誘導(dǎo)血管通透性增加，腦梗死后出現(xiàn)的缺氧缺血因素可誘導(dǎo)腦神經(jīng)中的VEGF及其受體表達(dá)升高，從而促進(jìn)梗死區(qū)域動(dòng)脈的生長(zhǎng)及新生血管生成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成，改善缺血部位血供[7-8]?；颊吣X側(cè)支循環(huán)代償越好，遠(yuǎn)期預(yù)后良好的概率越大。MRA雖然不能直接計(jì)算血管狹窄程度，但如果MRA提示血管重度狹窄或閉塞則其狹窄程度已達(dá)到70%以上[9]。TCD可較為準(zhǔn)確地反映腦動(dòng)脈的狹窄程度和腦側(cè)支吻合血管的情況，對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞患者側(cè)支網(wǎng)絡(luò)的評(píng)估是一種相對(duì)可靠的工具[2]，且安全無(wú)創(chuàng)，適用證廣，所以運(yùn)用TCD評(píng)估側(cè)支循環(huán)代償情況可為臨床研究提供依據(jù)?；颊甙l(fā)生ACI后,在梗死區(qū)域不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)了MMP-9的表達(dá),而且在缺血、缺氧和各種炎性因子的作用下,中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞也表達(dá)了MMP-9,活化的MMP-9可以通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分及內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜而破壞局部腦組織和血-腦屏障,導(dǎo)致血液中MMP-9水平增高[10]。研究顯示,血清中MMP-9水平與腦梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度、卒中嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)化有密切的關(guān)系[11]。NSE在評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度中具有高度的特異性，是神經(jīng)元受損的敏感性指標(biāo)。ACI患者在梗死灶及周圍缺血半暗帶處存在大量死亡的神經(jīng)元，NSE可通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致NSE水平增加[12]。當(dāng)ACI發(fā)生時(shí)，經(jīng)過(guò)積極治療，血清中MMP-9、NSE水平的降低是神經(jīng)元損傷好轉(zhuǎn)的標(biāo)志。

ACI屬中醫(yī)“中風(fēng)”“卒中”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，標(biāo)實(shí)為痰瘀凝滯、脈絡(luò)受阻，本虛為心脾兩虛、氣血不足，治宜遵循補(bǔ)氣治其本，活血治其標(biāo)的原則，以活血通絡(luò)、益氣化瘀為主要治則，以達(dá)到氣旺血盈、臟腑氣機(jī)調(diào)暢、腦絡(luò)暢通的作用[13]。中醫(yī)理論認(rèn)為氣血相關(guān)，行氣通脈、益氣活血，氣旺以資新血化生，益氣行氣能消脈中之瘀，活血可使瘀除腦通、新血得生，益氣活血同治，有祛瘀不傷正之妙；因此，提出益氣活血中藥能夠促進(jìn)血管開放及生成，改善側(cè)支循環(huán)[5]。有研究顯示，益氣活血方促進(jìn)血管新生的作用機(jī)制與上調(diào)VEGF及下調(diào)其上游調(diào)控因子miR-126有關(guān)，益氣藥和活血藥具有協(xié)同作用[14]。在本研究方中，黃芪為君藥，益氣推動(dòng)血行，可助新血化生；黨參益氣，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，赤芍、丹參活血化瘀，川芎活血祛瘀，行氣開郁；桃仁、紅花活血通絡(luò)，推陳致新；全蝎、蜈蚣息風(fēng)通絡(luò)。諸藥合用，共奏益氣活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理研究表明：黃芪的主要活性成分黃芪甲苷可促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白合成，使其向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移,通過(guò)升高VEGF的mRNA水平,引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、管腔形成、血管新生[15]。丹參多酚酸鹽通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-126和p38MAPK信號(hào)通路，使VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)血管新生[16]。川芎可抗血小板聚集，增強(qiáng)纖溶活性，抑制神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促使中樞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)[17]。紅花的主要成分羥基紅花黃色素A能夠促進(jìn)核仁素表達(dá)，調(diào)節(jié)VEGF水平，促血管新生[18]。赤芍可抑制海馬回CA1神經(jīng)元鈉離子流，緩解腦缺血后腦組織損傷，桃仁可抗凝血及抗血栓形成。蜈蚣中含有纖維蛋白酶和纖維蛋白原激活酶,具有一定的溶栓作用。本研究對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)嚴(yán)重狹窄或閉塞的ACI患者使用自擬益氣活血通絡(luò)中藥，在治療14 d后，治療組VEGF水平明顯高于對(duì)照組，表明益氣活血通絡(luò)方能夠促進(jìn)血清VEGF水平的表達(dá)，提高其在血清中含量，促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)代償?shù)慕?，有利于ACI患者血管修復(fù)，起到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。在治療14 d后，治療組的NIHSS評(píng)分及MMP-9、NSE水平明顯低于對(duì)照組，表明益氣活血通絡(luò)方能降低ACI患者血清MMP-9、NSE水平，從而改善患者神經(jīng)功能缺損程度，降低NIHSS評(píng)分。通過(guò)TCD觀察益氣活血通絡(luò)方對(duì)責(zé)任血管血流速度和側(cè)支循環(huán)代償?shù)母纳魄闆r，與對(duì)照組相比，治療組改善作用優(yōu)勢(shì)顯著，提示自擬益氣活血通絡(luò)方能夠盡早地改善責(zé)任血管的血流速度，促進(jìn)側(cè)支代償血管的形成，挽救缺血半暗帶。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后NIHSS評(píng)分雖有所下降，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與腦缺血后神經(jīng)功能損傷修復(fù)慢、三級(jí)側(cè)支形成需要一定時(shí)間有關(guān)，而治療14 d后治療組較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)，表明腦側(cè)支循環(huán)的建立對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后有直接影響。

總之，對(duì)于氣虛血瘀證頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)嚴(yán)重狹窄或閉塞的ACI患者，自擬益氣活血通絡(luò)方能夠促進(jìn)血清VEGF水平表達(dá)，促進(jìn)責(zé)任血管血流速度的改善及腦側(cè)支代償血管的建立，挽救缺血半暗帶，降低血清MMP-9、NSE水平，更好地促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，減輕后遺癥。

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