重組人生長激素聯(lián)合不同促排卵模式治療卵巢功能低下不孕療效觀察

喬 哲，楊 冉，許紅娟，李金英，劉 洋，李文超，李 霞，田序華

(1. 河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000；2. 冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院北院區(qū)，河北 邯鄲 056201；3. 河北省秦皇島市工人醫(yī)院，河北 秦皇島 066200；4. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054)

卵巢功能低下即女性正常生理年齡出現(xiàn)卵巢各方面功能減退現(xiàn)象，是目前導(dǎo)致女性不孕不育的重要原因之一。根據(jù)臨床流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，其臨床發(fā)生率高達(dá)1%～3%，且伴隨患者年齡的增長，其臨床發(fā)生率逐年遞增。近年來，由于我國女性晚婚、晚育人數(shù)的顯著增加，導(dǎo)致卵巢功能低下不孕發(fā)病率提高[1]。因此，基于輔助生殖技術(shù)和促排卵治療，使女性卵巢功能低下不孕患者實(shí)現(xiàn)正常妊娠和分娩具有重要的臨床意義和價(jià)值[2]。但目前針對(duì)女性卵巢功能低下不孕患者的促排卵模式選擇存在較大爭議。本研究探討了重組人生長激素聯(lián)合不同促排卵模式治療卵巢功能低下不孕患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年12月邢臺(tái)市人民醫(yī)院診治卵巢功能低下不孕患者204例，均結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和體征，經(jīng)血激素、卵巢儲(chǔ)備功能檢查確診為卵巢功能低下不孕；患者符合長方案刺激、微刺激、雙刺激等促排卵模式治療適應(yīng)證；患者及家屬了解研究內(nèi)容和治療潛在風(fēng)險(xiǎn)，愿意治療并配合調(diào)查研究。排除存在盆腔因素、輸卵管因素、子宮及內(nèi)膜因素等可影響女性正常妊娠的疾病者，配偶存在精子異常等男性不育疾病者。將患者隨機(jī)分為3組：A組68例，年齡20～40(32.3±5.1)歲，不孕年限1～7(3.6±2.4)年；B組68例，年齡20～40(32.2±5.2)歲，不孕年限1～7(3.8±2.5)年；C組68例，年齡20～40(32.4±5.4)歲，不孕年限1～7(3.7±2.2)年。3組年齡、不孕年限均具有可比性(P均>0.05)。

1.2方法 3組均給予重組人生長激素治療，自患者月經(jīng)周期第1天起靜脈注射重組人生長激素(美國 Eli Lilly and Company，5 mg/15 IU,注冊證號(hào)S20090061)4 IU/次，每日1次，直至HCG日。治療期間A組給予長方案促排卵模式治療，患者治療前1個(gè)月經(jīng)周期排卵后1周給予去氧孕烯炔雌醇片(荷蘭 N.V.Organon，注冊證號(hào)H20090423)連續(xù)口服，每日0.15 mg，直至第17天，隨后給予促性腺激素釋放激素拮抗劑醋酸西曲瑞克(思則凱，德國Serono Europe Limited，注冊證號(hào)H20100368)皮下注射，每日1次，每次0.25 mg。本次月經(jīng)周期第3天降調(diào)節(jié)治療，合格后給予人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵，B超觀察卵泡直徑達(dá)18 mm以上時(shí)給予注射用重組人絨促性素(意大利 Merck Serono Europe Limited，注冊證號(hào)S20110045)250 μg皮下注射，36 h后B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵。B組給予雙刺激促排卵模式治療，患者月經(jīng)第2天口服來曲唑 (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001，2.5 mg)和克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格：25 mg)，每日1次，每次25 mg。治療5 d后停用來曲唑，繼續(xù)服用克羅米芬，并給予尿促性腺激素直至卵泡達(dá)到18 mm；隨后給予醋酸曲普瑞林注射液(Ferring International Center SA，注冊證號(hào)H20100365)0.1 mg肌肉注射，36 h后B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵。C組給予微刺激和拮抗劑促排卵模式治療，患者月經(jīng)第2天口服來曲唑2.5 mg/d，治療5 d后停用，給予促性腺激素，待卵泡達(dá)14 mm時(shí)給予醋酸西曲瑞克皮下注射，每日1次，每次0.25 mg；待卵泡直徑達(dá)到18 mm以上時(shí)給予人絨毛膜促性腺激素10 000 IU肌注，36 h后超聲引導(dǎo)下取卵。

1.3觀察指標(biāo) 觀察3組治療后扳機(jī)日相關(guān)激素水平、子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、妊娠率、分娩率及臨床療效。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，治療后扳機(jī)日LH、E2、P水平恢復(fù)正常，排卵數(shù)較多，成功受精、胚胎移植、妊娠和分娩，期間無明顯治療不良反應(yīng)；緩解，治療后扳機(jī)日LH、E2、P水平趨于正常，排卵數(shù)較多，受精、胚胎移植、妊娠和分娩等過程存在一定障礙但成功克服，無或伴有輕度治療不良反應(yīng)；無效，治療后扳機(jī)日LH、E2、P水平持續(xù)正常，排卵數(shù)較少，受精、胚胎移植、妊娠和分娩等過程不理想，最終受孕失敗，甚至伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組治療后扳機(jī)日相關(guān)激素水平和子宮內(nèi)膜厚度比較 治療后，B組扳機(jī)日血清LH水平顯著低于A組和C組(P均<0.05)，血清E2和P水平顯著高于A組和C組(P均<0.05)，子宮內(nèi)膜厚度明顯大于A組和C組(P均<0.05)，A組上述血清激素水平和子宮內(nèi)膜厚度與C組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 3組治療后扳機(jī)日相關(guān)激素水平和子宮內(nèi)膜厚度比較

注：①與B組比較，P<0.05。

2.23組治療后排卵情況比較 B組治療后獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均大于A組和C組(P均<0.05)，A組獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與C組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組治療后排卵情況比較個(gè))

注：①與B組比較，P<0.05。

2.33組治療后受精率、妊娠率、分娩率比較 B組治療后受精率、妊娠率、分娩率均高于A組和C組(P均<0.05)，A組受精卵、妊娠率、分娩率與C組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 3組治療后受精率、妊娠率、分娩率比較 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

2.43組治療效果比較 B組治療后總有效率明顯高于A組和C組(P均<0.05)，A組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療效果比較 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

3 討 論

基于女性生殖系統(tǒng)和性腺、激素調(diào)節(jié)軸，通過外用激素類藥物調(diào)節(jié)并恢復(fù)女性卵巢功能，促進(jìn)排卵是女性卵巢功能低下不孕患者治療的重要措施[3]。生長激素是腦垂體分泌的一種促生長蛋白質(zhì)激素，具有改善卵巢低反應(yīng)和人工受精-胚胎移植結(jié)局的作用[4]。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)生長激素可與FSH、E2發(fā)揮協(xié)同作用，降低卵泡中雄烷二酮水平，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞增生、發(fā)育和甾體激素合成[5]。盡管生長激素具有一定的促排卵作用，但依然不能滿足輔助生殖所需，需結(jié)合各種促排卵治療模式，如長方案刺激、雙刺激、微刺激等。盡管各種促排卵治療模式在臨床治療中均取得了一定的療效，但依然存在較高的促排卵和妊娠失敗、治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，選擇療效更為準(zhǔn)確、可靠的治療模式具有重要的意義。

長方案促排卵模式是體外受精——胚胎移植輔助生殖技術(shù)最經(jīng)典最常用的模式，通過長期服用促排卵藥物可顯著增加卵巢排卵率和卵子獲得數(shù)[7]。但該治療模式療效對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能儲(chǔ)備要求較高，部分卵巢功能嚴(yán)重低下患者，其促排卵治療過程僅表現(xiàn)卵巢低反應(yīng)，難以實(shí)質(zhì)性的增加卵子獲卵數(shù)[8]。此外，長方案促排卵模式治療費(fèi)用相對(duì)較高，且存在更高的治療藥物不良反應(yīng)，故其臨床治療需嚴(yán)密觀察和控制[9]。

微刺激聯(lián)合拮抗劑促排卵模式是目前公認(rèn)的可重復(fù)性高、治療周期短，并適用于卵巢功能低下患者的促排卵模式。同時(shí)，較傳統(tǒng)的長方案促排卵模式可顯著減少促性腺激素用量，縮短刺激周期時(shí)間，使卵巢功能更接近正常女性生理狀態(tài)[10]。但由于微刺激方案促排卵前并未對(duì)垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié)干預(yù)，可導(dǎo)致內(nèi)源性LH過早出現(xiàn)，具有較高的周期取消率，一定程度的制約了其臨床應(yīng)用[11]。

雙刺激促排卵模式是近幾年涌現(xiàn)的新型促排卵模式，即于患者同一個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)，分別于卵泡期和黃體期先后進(jìn)行促排卵和取卵，從而提高促排卵和去卵數(shù)，縮短受孕等待時(shí)間，增加受精、妊娠概率，適合卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的臨床治療，并已取得了一定的臨床療效[12]。此外，雙刺激促排卵模式用藥簡單，治療費(fèi)用價(jià)廉，不增加患者治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床推廣和應(yīng)用容易[13]。

本研究針對(duì)3種促排卵模式進(jìn)行研究觀察，發(fā)現(xiàn)B組患者扳機(jī)日血清LH水平低于A組和C組，血清E2、P水平、子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、妊娠率、分娩率及治療有效率均高于A組和C組，而A、C組上述指標(biāo)均無明顯差異，符合預(yù)期結(jié)果。充分肯定了重組人生長激素聯(lián)合雙刺激促排卵模式治療卵巢功能低下不孕患者的臨床療效和意義，值得臨床應(yīng)用和推廣。

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