左歸丸聯合倍美力+醋酸甲羥孕酮序貫療法對卵巢早衰患者抗苗勒氏管激素的影響

韓 穎，曹陽虎，羅 玥，龔華平，陳小勇，袁 麗

(湖北江漢油田總醫(yī)院，湖北 潛江 433124)

卵巢早衰是指女性40歲前出現的以原發(fā)性或繼發(fā)性閉經、性腺激素水平(雌激素和抑制素)下降及促性腺激素水平(黃體生成素和卵泡刺激素)升高為特征的一種疾病。臨床研究表明，長期的雌激素缺乏易增加不孕癥、抑郁癥、冠心病及骨質疏松癥發(fā)生的風險，嚴重危害女性身心健康[1]。目前，西醫(yī)主要采用激素替代方法治療卵巢早衰，其雖能有效改善患者臨床癥狀，促進排卵功能恢復，但長期應用易誘發(fā)乳房不適、陰道出血，并顯著增加子宮內膜癌發(fā)生的風險[2]。中醫(yī)在治療婦科疾病方面具有豐富的經驗和獨特的優(yōu)勢，認為卵巢早衰的主要病機為腎虛，并與心、肝、脾有關，治療時應以補腎為本，輔以補脾、疏肝、活血。左歸丸出自《景岳全書·新方八陣》，具有滋養(yǎng)腎陰、養(yǎng)精活血之功，可顯著改善患者的腎虛狀態(tài)，是現代中醫(yī)治療卵巢早衰的常用藥方。2014年12月—2015年12月，筆者采用左歸丸聯合倍美力+醋酸甲羥孕酮序貫療法治療卵巢早衰患者25例，療效顯著，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時期收治的卵巢早衰患者50例，西醫(yī)診斷標準參照《婦產科學》[3]中對卵巢早衰的規(guī)定：患者閉經超過4個月，多為繼發(fā)性閉經，間隔1個月以上的2次檢查顯示卵泡刺激素(FSH)>40 mIU/L，黃體生成素(LH)>30 mIU/L，雌二醇(E2)<20 ng/L。中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學》[4]，主癥：月經后拖或稀少，甚至突然閉經；次癥：心悸失眠，性欲減退，潮熱多汗，五心煩熱，頭痛胸悶，記憶力衰退，生殖器官萎縮。舌脈：舌淡苔薄，脈細而沉。年齡30～40歲，近3個月未使用中藥或激素類藥物治療，患者自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。排除由垂體腫瘤、子宮病變、多囊卵巢綜合征等引發(fā)的閉經者，合并心、腦、肝、腎及造血系統等嚴重原發(fā)性疾病者，伴有嚴重精神系統疾病及依從性較差不能配合治療者。將50例患者隨機分為2組：觀察組25例，年齡32～39(35.5±2.1)歲；初潮年齡12～15(13.5±0.5)歲；病程3～25(13.8±2.8)個月。對照組25例，年齡33～64(45.3±5.2)歲；初潮年齡12～16(13.7±0.4)歲；病程3～26(13.6±2.9)個月。2組年齡、初潮年齡、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組采用倍美力+醋酸甲羥孕酮序貫療法：倍美力(Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準字H20130229，規(guī)格：0.625 mg)口服，0.625 mg/d，連用21 d；服用倍美力第16 d后給予醋酸甲羥孕酮(常州華生制藥有限公司，國藥準字H19983017，規(guī)格：2 mg)，口服，10 mg/d，連用5 d，至用藥的第21天同時停藥1周。人工周期治療1個周期后，無論有無撤退性出血，均按照以上治療方法進行第2個周期的治療，共治療3個周期。觀察組在此基礎上加服左歸丸(哈藥集團世一堂制藥廠，國藥準字Z23022066，規(guī)格：1 g/10粒)，9 g /次，2次/d，以4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3觀察指標 ①中醫(yī)癥狀積分。參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》對患者治療前后頭暈、耳鳴、腰膝酸軟、五心煩熱及潮熱盜汗癥狀進行評分，每項分值0～3分，分值越高表明癥狀越嚴重。②性激素含量。治療前后分別于月經周期第2—3天，取患者空腹靜脈血5 mL,經處理后，采用酶聯免疫吸附法測定卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)和雌二醇(E2)含量。③子宮內膜厚度。使用彩色多普勒超聲測量患者治療前后子宮內膜厚度。④抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)。治療前后分別于月經周期第2—3天，取患者空腹靜脈血5 mL,檢測血清AMH含量。⑤綜合療效。根據患者治療前后癥狀體征改善評估療效。治愈：治療后，患者月經來潮，且正常行經3個月經周期以上，月經紊亂、白帶減少以及性欲降低等癥狀消失；有效：治療后，患者月經來潮，但月經周期尚未完全恢復正常，上述臨床癥狀、體征得到明顯好轉；無效：治療后，患者無月經來潮，上述臨床癥狀、體征未得到任何改善。治愈+有效為總有效。

2 結 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，2組頭暈、耳鳴、腰膝酸軟、五心燥熱及潮熱盜汗積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后各項積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后血清性激素含量比較 治療后，2組血清FSH和LH含量均顯著降低(P均<0.05)，E2含量均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后血清性激素含量改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后血清性激素含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后子宮內膜厚度和AMH含量比較治療后，2組子宮內膜厚度和AMH含量均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后子宮內膜厚度和AMH含量均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后子宮內膜厚度和AMH含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

卵巢早衰是婦科常見病和多發(fā)病，臨床以原發(fā)或繼發(fā)性閉經并伴促性腺激素水平升高和性腺激素水平降低為主要表現，是一類嚴重影響婦女生殖健康及身心健康的卵巢功能減退的疾病[5]。流行病學統計表明，卵巢早衰的臨床發(fā)病率為1%～3%，其中原發(fā)性閉經患者中卵巢早衰患病率為10%～28%，繼發(fā)性閉經患者中卵巢早衰患病率為4%～18%[6]。本病臨床病理機制較為復雜，具體發(fā)病機制尚不明確，多數學者認為其發(fā)病與卵泡募集的信號轉導異常具有密切的關聯[7]?，F代醫(yī)學研究表明，始基卵泡的募集和向初級卵泡的轉化以及卵泡的生長直接影響到女性的卵巢功能，若卵泡募集過快或過慢，均可引發(fā)卵巢早衰[8]。AMH是目前臨床發(fā)現的唯一能夠抑制始基卵泡生長的因子，其能較好地反映出卵泡的儲備狀況[9]。Visser等[10]研究發(fā)現，AMH能夠有效抑制卵泡的初始募集及周期募集，降低卵泡對FSH的敏感度，導致優(yōu)勢卵泡募集以及原始卵泡數量消耗降低。此外，臨床研究表明，月經周期的維持還依賴FSH、LH及E2等性激素的調節(jié)[11]。聶超鳳等[12]研究表明，卵巢功能衰退患者體內E2分泌減少，導致雌激素負反饋調節(jié)作用降低，進而影響FSH和LH水平。

中醫(yī)將卵巢早衰辨證歸屬為“閉經”“血枯”“不孕”等范疇，其發(fā)病與腎精虧虛密切相關。中醫(yī)認為，腎為先天之本，腎藏經，主生殖，系胞胎，腎氣盛衰可直接影響到天癸的“至”與“竭”，繼而影響月經的來潮與閉經以及生殖功能的盛與衰。故臨床治療本病應按照補腎填精的治則選方用藥。本研究所用左歸丸由熟地黃、山茱萸、山藥、枸杞、龜板膠、鹿角膠、莬絲子、川牛膝組成，方中以熟地黃為君藥，具有滋陰補腎、填精益髓之功，可有效改善機體的造血功能，對免疫系統也具有較好的改善和刺激作用，此外還具有抗衰老作用[13]；山茱萸、山藥、枸杞、龜板膠、鹿角膠共為臣藥，其中山茱萸滋腎養(yǎng)肝、澀精斂汗，具有雙向調節(jié)機體免疫功能的作用；山藥補脾益陰、滋腎固精，具有增強免疫功能、延緩衰老、促進受損腎小管的再生修復作用[14]；枸杞補腎固精、養(yǎng)肝明目，其含有的枸杞多糖可有效對抗自由基，降低腎組織丙二醛水平，預防線粒體老化，從而改善腎功能[15]；龜板膠滋腎潛陽、益腎強筋，為治療腎陰虧虛之良藥；鹿角膠溫補肝腎、補益精血，主治肝腎虧損、精血不足、頭暈耳鳴、宮寒不孕等。莬絲子、川牛膝共為佐使，其中莬絲子補腎固精，莬絲子水提取物可顯著增加垂體前葉、卵巢和子宮的重量，并能提高垂體對促黃體生成素釋放激素(LRH)及卵巢對LH的反應性，從而增加下丘腦-垂體-卵巢的促黃體功能；川牛膝滋養(yǎng)肝腎、逐瘀通經，可有效增強機體細胞免疫、體液免疫及非特異性免疫功能，在延緩衰老和治療閉經方面具有較好的效果[16]。諸藥合用，共奏滋腎補陰、填精益髓之功，能夠顯著改善機體的卵巢功能和免疫功能。

本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率顯著高于對照組，且患者中醫(yī)癥狀積分、子宮內膜厚度、血清性激素以及AMH改善情況均顯著優(yōu)于對照組。提示左歸丸聯合倍美力+醋酸甲羥孕酮序貫療法能夠有效改善卵巢早衰患者性激素水平和AMH水平，從而促進患者卵巢功能的恢復，改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣應用。

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