加味威草膠囊聯(lián)合非布司他對尿酸性腎病患者炎性因子及腎功能的影響

鄧巧莉，胡家才，周 甜，吳 昊，楊 娜，董君君

(武漢大學人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

尿酸性腎病指體內(nèi)嘌呤生成代謝紊亂，尿酸堆積在體內(nèi)，形成高尿酸血癥的疾病，尿酸刺激腎臟組織，影響腎臟代謝排泄功能，造成慢性腎臟損害，可誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，而尿酸鹽晶體沉積在腎小管和腎間質(zhì)，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激炎性細胞浸潤，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導致腎間質(zhì)纖維化、腎小動脈硬化。多種炎性因子如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等參與了尿酸性腎病的發(fā)展進程。因此，控制尿酸持續(xù)達標、降低相關(guān)炎性因子水平，進而抑制腎臟炎癥反應(yīng)，阻止腎間質(zhì)纖維化、腎血管硬化進程成為臨床治療尿酸性腎病的重點。本研究選用非布司他這一新型藥物作為控制尿酸水平的基礎(chǔ)用藥，觀察了聯(lián)合加味威草膠囊(即在威草膠囊基礎(chǔ)上加用溫陽補腎藥物)治療尿酸性腎病的療效及對相關(guān)炎性因子水平和腎功能的影響，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療該病的價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年1月—2016年12月在我院中醫(yī)科門診就診和住院治療的尿酸性腎病患者96例，均為持續(xù)的原發(fā)性高尿酸血癥[血尿酸(SUA)男>417 μmol/L，女>357 μmol/L],排除利尿降壓藥、腫瘤化療、血液病等因素所致的繼發(fā)性高尿酸血癥；造成腎臟損害，具有以下癥狀中至少1項：①持續(xù)性尿檢異常(蛋白尿+、血尿+、白細胞+)；②1項或多項腎功能指標減退；③泌尿道結(jié)石，結(jié)石成分為尿酸成分[1]。排除妊娠期及哺乳期婦女，合并中晚期惡性腫瘤、重度心肝腎功能不全者，依從性差、未按規(guī)定時間及用量服藥者，對治療藥物過敏者。患者均簽署治療知情同意書。將上述入組的96例患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組48例，2組患者一般資料比較差異無明顯統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組給予低嘌呤及避免高蛋白飲食；大量飲水，增加尿量；口服碳酸氫鈉片(北京市燕市藥業(yè)有限公司 國藥準字H11020951，規(guī)格：0.5 g×100片)1 g/次，3次/d；口服非布司他片(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20130059，規(guī)格：80 mg×6片)80 mg/次，1次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加服我院中醫(yī)科自制中成藥加味威草膠囊(將威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢草、炙黃芪、生首烏、白術(shù)、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲、砂仁、淫羊藿等中藥粉碎，加水煎煮3次，每次1 h，過濾并合3次所煎煮的濾液，濃縮為膏劑，將其干燥、粉碎、過篩，加入適量的淀粉和硬脂酸鎂，混勻后裝膠囊，自制制劑批號：20150101，規(guī)格0.3 g/粒)1.2 g/次，3次/d。2組均以2周為1個療程，共治療4個療程。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察項目

1.3.1實驗室指標 分別于治療前及治療4周、8周后第2天空腹抽取2組患者肘靜脈血，使用本院全自動生化檢測儀檢測hs-CRP、SUA、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)水平，使用自動紅細胞沉降率(ESR)檢測儀檢測ESR，采用ELISA法檢測Hcy水平(試劑盒由華聯(lián)科生物科技有限公司提供，檢測方法同試劑盒說明書)。

1.3.2療效評定標準 治療8周后參照文獻[2-3]中標準評定療效。顯效：臨床癥狀體征消失，SUA降至正常，SCr、BUN正?；蜉^原來下降50%以上；有效：臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，SUA正常，SCr、BUN較原來下降20%～50%，但有反復；無效：癥狀與體征無明顯改善或加重，SUA異常，SCr、BUN無變化或加重。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察并記錄治療過程中急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、腹瀉)情況，并在每個療程結(jié)束后監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，以了解藥物使用安全性。

1.4統(tǒng)計學方法 使用EXCEL 2013和SPSS 20.0版統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用例和構(gòu)成比表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差表示，若服從正態(tài)分布且方差齊，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用隨機區(qū)組設(shè)計的方差分析；不滿足正態(tài)和方差齊性條件，組間比較采用秩和檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用符號秩檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較 2組治療前血清hs-CRP、Hcy水平及ESR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy水平及ESR均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前及治療4周、8周后腎功能相關(guān)指標比較 2組治療前SUA、BUN、SCr水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前及治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療8周后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療8周后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=12.507，P=0.002。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)均無明顯異常；觀察組3例患者首次服用加味威草膠囊出現(xiàn)惡心、腹瀉反應(yīng)，經(jīng)對癥支持治療后，癥狀逐漸緩解，后未出現(xiàn)類似反應(yīng)；2例患者出現(xiàn)急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%。對照組4例患者出現(xiàn)急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(2=0.123，P>0.05)。

3 討 論

尿酸性腎病主要是由于高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致，高尿酸血癥可引起炎癥，導致腎間質(zhì)纖維化和腎血管損傷；尿酸鹽晶體沉積能引起氧化應(yīng)激、炎細胞浸潤，刺激細胞因子合成，促進炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化的發(fā)生。而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、各種血管活性物質(zhì)、細胞因子、炎癥因子均參與腎纖維化的發(fā)展過程，涉及分子遞質(zhì)有很多，包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、成骨蛋白(BMP)、血小板衍生的生長因子(PDGF)和肝細胞生長因子(HGF)[4]。hs-CRP、ESR、Hcy均是反應(yīng)機體炎癥情況的敏感指標，其中對hs-CRP、Hcy的研究更廣泛。hs-CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷后，由肝臟合成的一種高敏感、非特異性炎癥指標，在各種慢性腎臟病中表達升高[5]。而Hcy水平與動脈粥樣硬化和腎損害程度密切相關(guān)[6-7]，Hcy可誘導過氧化氫產(chǎn)生，增強自由基活性，干擾銅代謝平衡，可加劇細胞氧化還原，其細胞毒性作用可致血管內(nèi)皮損傷和誘導內(nèi)皮細胞凋亡[8-9]。Hcy還可增加平滑肌生長因子的生成，促進平滑肌細胞增殖，增強脂質(zhì)過氧化，升高低密度脂蛋白水平，加速血管病變的發(fā)展，會損傷腎臟小動脈血管內(nèi)皮，使腎小球濾過功能和腎小管間皮細胞代謝功能下降[10]。腎臟是Hcy合成代謝的主要臟器，而腎功能損傷會使Hcy代謝減少，導致體內(nèi)Hcy水平升高，進一步損傷腎功能。故檢測Hcy水平可評估腎功能及預(yù)后。

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物，其中黃嘌呤氧化酶是代謝過程中重要的轉(zhuǎn)化酶。非布司他是一種高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，它能快速降低血尿酸水平，其降血尿酸的作用優(yōu)于別嘌醇，并且隨劑量增加效果有所加強，還可保護腎功能[11-12]。但非布司他在用藥初期易誘發(fā)急性痛風發(fā)作，可能與其溶解體內(nèi)尿酸，刺激關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

尿酸性腎病病位在腎，陳以平教授認為該病是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，內(nèi)因為先天稟賦不足，腎氣虧虛，再加之嗜食肥甘厚味、情志失調(diào)、勞倦過度、復感外邪等，內(nèi)外相因，致使風寒濕熱留滯于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，痰濁內(nèi)生，氣血運行不暢，而為痹證；進一步發(fā)展，病損及腎，腎虛脾弱，水液運化失常而出現(xiàn)水腫，脾統(tǒng)血失攝而出現(xiàn)尿血[13]。 加味威草膠囊是在我院中醫(yī)科長期臨床治療及基礎(chǔ)實驗中總結(jié)出的治療尿酸性腎病的經(jīng)典方—威草膠囊(由威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢草、炙黃芪、生首烏、白術(shù)、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲組成，有清熱利濕、化瘀通絡(luò)、補益脾腎之功)基礎(chǔ)上加砂仁、淫羊藿組成，砂仁為開脾胃之要藥，有化濕醒胃、溫脾止瀉、鎮(zhèn)痛、抗炎作用[14]，其提取物乙酸龍腦酯具有較顯著鎮(zhèn)痛作用，作用部位可能在周圍神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)，機制可能不同于阿片類藥物[15]。淫羊藿補腎壯陽、祛風除濕，其有效成分主要為淫羊藿苷、淫羊藿總黃酮、淫羊藿多糖、鞣質(zhì)、油脂等,對心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血脂、血糖、骨代謝均有調(diào)節(jié)作用[16]?？v觀全方，既溫補脾腎，又清熱化濕行瘀，標本兼顧，內(nèi)外因共調(diào)。

本研究結(jié)果顯示，2組治療4周及8周后血清hs-CRP、Hcy、SUA、 BUN、SCr水平及ESR均明顯低于治療前，且觀察組上述時間點各指標水平均明顯低于同期對照組；治療8周后，觀察組總有效率明顯高于對照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。表明加味威草膠囊聯(lián)合非布司他治療尿酸性腎病既可減輕炎癥反應(yīng)，緩解腎臟纖維化和腎小動脈血管硬化進程，又可降尿酸，保護腎功能，效果優(yōu)于單純非布司他治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

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