血清可溶性基質(zhì)裂解素2水平與心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系

蘇嶸 ，趙娜 ，齊新 △，吳曉東 ，齊延芳 ，侯文廣 ，劉克強(qiáng)

心力衰竭（heart failure，HF）是多種心血管疾病的終末階段，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、病情多變、結(jié)局難以預(yù)測(cè)。HF的診斷主要依賴于病史及體征等，而早期心力衰竭的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，阻礙了心力衰竭的早期干預(yù)，使預(yù)后極差［1］。因此及時(shí)篩選出心力衰竭患者，并給予合理的治療，對(duì)降低心力衰竭的病死率和住院率有重大意義。心肌纖維化在心力衰竭進(jìn)展過程中具有始動(dòng)作用，對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行早期干預(yù)有助于延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。臨床上氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心力衰竭的診斷、病情監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)預(yù)后中應(yīng)用廣泛［2］。但其對(duì)于早期心室重構(gòu)并不能提供有效信息，而且易受年齡、腎功能及體質(zhì)量等影響，干擾臨床判斷。近年有研究報(bào)道患者血清可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）水平在臨床心力衰竭階段之前已經(jīng)升高，是監(jiān)測(cè)心室重構(gòu)及心肌纖維化的敏感指標(biāo)，對(duì)于評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后情況有重要意義。本研究旨在通過檢測(cè)心力衰竭患者血清sST2水平的變化，探討其與心室重構(gòu)的關(guān)系及對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月—2016年6月我科收治的心力衰竭患者300例為病例組，男148例，女152例，平均（70.40±8.62）歲，包括存在危險(xiǎn)因素的A 期（40例）、心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的B期（76例）、出現(xiàn)心力衰竭癥狀的C期（112例）和難治性終末階段的D期（72例）患者，均符合2014中國心力衰竭診療指南［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期我院體檢中心進(jìn)行體檢的老年健康人群33例為對(duì)照組，平均年齡（66.85±5.96）歲，男18例，女15例，均排除心力衰竭危險(xiǎn)因素，并行血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、胸X線片、心電圖等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性心肌梗死、肺栓塞、縮窄性心包炎、心肌病、心臟瓣膜病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤及嚴(yán)重的原發(fā)性肝腎功能不全等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及樣本的收集 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選取研究對(duì)象，并收集年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、心率等一般資料。心力衰竭患者于入院當(dāng)日行心臟彩色多普勒檢查測(cè)定心臟相關(guān)參數(shù)，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室心質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。于肘正中靜脈采集入選對(duì)象空腹12 h血樣，送至我院化驗(yàn)室行血常規(guī)、NT-proBNP、肝功能、腎功能等指標(biāo)檢測(cè)，檢測(cè)完畢后將血液離心，取上清液置于EP管中于-80℃醫(yī)用冰箱中保存，直至進(jìn)行sST2的測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)sST2濃度，試劑盒購自德國IBL公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格遵循說明書。

1.2.2 病例組預(yù)期壽命及預(yù)后 病例組患者根據(jù)華盛頓大學(xué)Levy等［4］建立的西雅圖心力衰竭模型（Seattle heart failure mode，SHFM）評(píng)估生存年限；并對(duì)所有心力衰竭患者每月進(jìn)行隨訪，為期1年，對(duì)符合以下任意一項(xiàng)不良事件者判定為臨床不良事件組：（1）因心力衰竭癥狀加重或存在水腫或再入院臨床判定NYHA分級(jí)升高1級(jí)。（2）因伴發(fā)心肌梗死或惡性心律失常再入院。（3）由于心臟事件所導(dǎo)致的死亡。

1.2.3 臨床分組 入院后病例組按照患心力衰竭發(fā)展進(jìn)程分為A期、B期、C期及D期4組；按照sST2水平預(yù)測(cè)心力衰竭不良事件的ROC曲線，所得出的cut-off值，分為高水平組（sST2≥139.27μg/L）和低水平組（sST2＜139.27μg/L）；根據(jù)隨訪結(jié)果分為不良事件組和無不良事件組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析并應(yīng)用SNK-q檢驗(yàn)做樣本間多重比較。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。對(duì)兩個(gè)變量的相關(guān)性分析使用Spearman秩相關(guān)分析。運(yùn)用ROC曲線分析sST2水平及NT-proBNP對(duì)心力衰竭臨床不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 病例組HR、SBP、WBC、NT-proBNP及 sST2高于對(duì)照組，HGB、eGFR、LDLC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；而 2 組間的年齡、性別構(gòu)成、Cr、TC、TG 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 心力衰竭各分期間心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 LVEF比較，心功能A期高于B、C、D期，心功能B、C期高于D期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LVEDD及LVMI組內(nèi)比較，心功能A、B、C期低于D期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。心功能分期sST2水平于B期開始升高，且隨著心功能分期的發(fā)展而增加，B、C、D期高于A期，D期高于B、C期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NT-proBNP水平比較，心功能 A、B期低于C期，A、B、C期低于D期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

Tab.1 The comparison of general information and related serum indicators between two groups表1 對(duì)照組與病例組一般資料比較

Tab.2 The comparison of cardiac functional indicators between four stages of heart failure表2 心力衰竭各分期間心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.3 不同sST2水平的心力衰竭患者的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較 兩sST2水平組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高水平組的不良事件發(fā)生率、LVEDD、LVMI高于低水平組，SHM預(yù)期壽命和LVEF低于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 心力衰竭患者血清sST2與心力衰竭相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 sST2分別與NT-proBNP、LVEDD、LVMI呈正相關(guān)（rs分別為 0.458、0.290、0.293，均P＜0.05）；與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.443，P＜0.05）。

2.5 不同預(yù)后心力衰竭患者的各指標(biāo)比較 2組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不良事件組sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVMI水平高于無不良事件組，LVEF、SHFM預(yù)期壽命低于無不良事件組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.6 心力衰竭患者不同預(yù)后分組間各指標(biāo)及預(yù)后因素的比較 sST2對(duì)于判定發(fā)生臨床不良事件的ROC 曲線下面積為 0.665（95%CI：0.574～0.757，P＜0.01），NT-proBNP的 ROC曲線下面積為 0.790（95%CI：0.731～0.848，P＜0.01）。取敏感度與特異度之和的最大值為cut-off值，則sST2、NT-proBNP的cut-off值分別為139.27μg/L和855.35μg/L，見圖1。

Tab.3 The comparison of the prognosis in heart failure between patients with different sST2 levels表3 不同sST2水平的心力衰竭患者的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較

Tab.4 The comparison of indicators in heart failure between patients with different prognosis表4 不同預(yù)后心力衰竭患者的各指標(biāo)比較

Fig.1 The ROC curves of predicting the prognosis of heart failure by serum sST2 and NT-proBNP levels圖1 血清sST2及NT-proBNP預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后事件的ROC曲線

3 討論

心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，原發(fā)性心肌損害及心臟負(fù)荷過重可導(dǎo)致心室反應(yīng)性肥大和擴(kuò)張，心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)-膠原網(wǎng)的成分發(fā)生改變，這就是心室重構(gòu)的過程。因此抑制心室重塑是抑制心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血漿NT-proBNP分泌水平取決于心室容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷，在慢性心力衰竭急性加重期及急性心力衰竭中會(huì)明顯升高，與心力衰竭程度平行，但NT-proBNP易受年齡、肥胖、腎功能不全等多種因素影響，在一定程度上降低了判定心力衰竭的特異性。據(jù)報(bào)道，NT-proBNP水平在早期心室重構(gòu)時(shí)無明顯改變，于心力衰竭癥狀出現(xiàn)時(shí)才開始升高，不利于早期逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)［5］。因此應(yīng)該尋找有價(jià)值的指標(biāo)觀察對(duì)心力衰竭發(fā)生、發(fā)展及評(píng)估預(yù)后極為重要。有研究表明，新型標(biāo)志物sST2與心臟構(gòu)型改變密切相關(guān)［1］。

ST2是心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械牽拉后分泌的一種蛋白質(zhì)［6］，屬于白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）受體/Toll樣家族，該家族特點(diǎn)為胞內(nèi)均含有Toll/IL-1R結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域由160個(gè)氨基酸組成的［7］，其主要有跨膜型ST2（ST2L）和sST2兩種類型。它們通過與特異性配體IL-33結(jié)合發(fā)揮作用［8］。本研究結(jié)果顯示，高sST2水平組LVMI及LVEDD明顯高于低sST2水平組，sST2與LVEDD及LVMI呈正相關(guān)，提示sST2與心臟結(jié)構(gòu)改變有一定相關(guān)性，這與Zhang等［9-10］研究結(jié)果相一致。當(dāng)心臟的壓力及容量負(fù)荷增大時(shí)，sST2及ST2L的表達(dá)同時(shí)升高，sST2升高更為明顯［6］。ST2L與IL-33結(jié)合，通過提高Th2的免疫反應(yīng)［11］，可抑制心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大，減少細(xì)胞凋亡，對(duì)心臟起到保護(hù)作用［12］；sST2作為誘騙受體，與ST2L競(jìng)爭(zhēng)IL-33的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷IL-33/ST2L信號(hào)通路，造成Th1/Th2比值失衡。有研究報(bào)道，Th1/Th2比值失衡可導(dǎo)致免疫功能及炎癥細(xì)胞因子釋放紊亂，從而加速心肌重塑的進(jìn)展，證明sST2可能參與左室重構(gòu)過程［13］。另外，本研究提示心力衰竭患者從A期到D期發(fā)展過程中，sST2水平不斷升高，雖然處于A期及B期的患者尚無心力衰竭表現(xiàn)，但B期心力衰竭患者sST2水平已經(jīng)升高，D期達(dá)最高水平，表明心力衰竭在心室重構(gòu)開始階段血清sST2水平已經(jīng)升高［14］，并預(yù)示心力衰竭可能進(jìn)展，這對(duì)于早期干預(yù)延緩心力衰竭進(jìn)展有重要意義，這與 Lupón 等［10，15］的研究結(jié)果一致。而NT-proBNP在A期和B期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有當(dāng)心力衰竭表現(xiàn)明顯的C、D期時(shí)才有急性升高。由此可見，sST2相對(duì)于NT-proBNP可以更早地發(fā)現(xiàn)早期進(jìn)展的心力衰竭患者，為早期干預(yù)提供預(yù)警。

有研究報(bào)道，血清sST2是評(píng)估心力衰竭預(yù)后的重要標(biāo)志物，Bayes-Genis等［16］對(duì)一組急性心力衰竭患者進(jìn)行隨訪，分別于入院時(shí)、出院時(shí)及出院后2周檢測(cè)血清sST2水平，結(jié)果顯示出院后2周sST2水平顯著降低的患者預(yù)后較好。Ky等［17］對(duì)1 141例住院慢性心力衰竭患者平均隨訪2.8年，發(fā)現(xiàn)高sST2水平患者不良事件發(fā)生率明顯高于低sST2水平患者。Gül等［18］納入130例門診慢性心力衰竭患者，對(duì)其進(jìn)行（12±4）個(gè)月隨訪，證實(shí)了發(fā)生臨床不良事件的患者血清sST2水平顯著高于無不良事件組。本研究中，取全因死亡率及心力衰竭進(jìn)一步加重作為不良事件，對(duì)心力衰竭患者是否發(fā)生臨床不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，sST2和NT-proBNP對(duì)不良事件發(fā)生的判斷均有一定意義，取其敏感度及特異度最佳值作為判斷預(yù)后事件的截點(diǎn)，則兩者預(yù)測(cè)臨床不良事件的截點(diǎn)值分別為139.27μg/L、855.35μg/L。按照sST2截點(diǎn)分組，將病例組分為sST2高、低水平組，sST2高水平組臨床不良事件發(fā)生率明顯高于低水平組，且按照臨床不良事件發(fā)生情況分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生臨床不良事件組的sST2明顯高于未發(fā)生組，說明心衰患者sST2水平升高是臨床不良事件的重要危險(xiǎn)因素。本研究表明，sST2與NT-proBNP均能預(yù)測(cè)不良事件的發(fā)生，NT-proBNP濃度變化取決于心室容量及壓力負(fù)荷的變化，是心力衰竭診斷與預(yù)后評(píng)估的有力指標(biāo)，而sST2水平與心肌纖維化及炎癥反應(yīng)相關(guān)［14］，對(duì)于急性心力衰竭獨(dú)立評(píng)估預(yù)后有明顯局限性，因此聯(lián)合NT-proBNP可顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清sST2是心力衰竭進(jìn)展早期指標(biāo)，其不僅反映心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度，也是評(píng)估心力衰竭患者1年內(nèi)預(yù)后的指標(biāo)之一。

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