柴芍六君子湯輔助化療治療肝郁脾虛型中晚期胰腺癌臨床研究

劉華+伍靜+孫銅林

摘要：目的 觀察柴芍六君子湯輔助化療治療肝郁脾虛型中晚期胰腺癌臨床療效。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為治療組和對(duì)照組各30例。2組均予營(yíng)養(yǎng)支持，維持電解質(zhì)平衡，三級(jí)止痛及抗感染等基礎(chǔ)治療。治療組予卡培他濱片，每次1250 mg/m2，每日2次，餐后30 min口服。連續(xù)治療2周、停藥1周為1個(gè)化療周期，共治療2個(gè)周期。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予柴芍六君子湯，每日1劑，早晚分服，共治療6周。2組均隨訪4周。觀察2組患者實(shí)體瘤療效、中醫(yī)癥狀療效及血清消化道癌相關(guān)抗原（CA19-9）療效。觀察治療前后體力狀況評(píng)分，監(jiān)測(cè)化療毒副反應(yīng)。結(jié)果 對(duì)照組失訪1例，共59例患者完成觀察。治療組腫瘤穩(wěn)定率為76.7%（23/30），對(duì)照組為65.5%（19/29），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組中醫(yī)癥狀療效總有效率為90%（27/30），對(duì)照組為69%（20/29），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組血清CA19-9療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。2組發(fā)生不同程度化療毒副反應(yīng)（P<0.05）。結(jié)論 柴芍六君子湯輔助化療治療中晚期胰腺癌可改善患者主要臨床癥狀，降低血清CA19-9水平，減輕化療的毒副反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；柴芍六君子湯；卡培他濱

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.02.006

中圖分類號(hào)：R273.59 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）02-0026-04

Clinical Study on Chaishao Liujunzi Decoction Combined with Chemotherapy

in Treating Advanced Pancreatic Cancer

LIU Hua1， WU Jing2， SUN Tong-lin2

1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China；

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China

Abstract： Objective To observe and analyze the clinical efficacy of Chaishao Liujunzi Decoction combined with chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer with liver depression and spleen deficiency. Methods Totally 60 cases of advanced pancreatic cancer patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 cases in each group. Both groups were given nutritional support， to maintain electrolyte balance， three levels of painkiller and anti-infective and other basic treatment. Patients in the treatment group were treated with capecitabine monotherapy， 1250 mg/m2 per time， twice a day， 30 min after dinner， orally， for two weeks and one week off for a chemotherapy cycle， a total of two cycles of chemotherapy. While patients in the treatment group were additionally treated with Chaishao Liujunzi Decoction， 1 dosage per day for morning and evening， for 6 weeks. Followed up for 4 weeks. Efficacy of solid tumor， TCM symptom efficacy and serum gastrointestinal cancer antigen （CA19-9） in two groups were compared； KPS scores before and after treatment were observed； chemotherapy toxicity was monitored. Results Totally 59 patients completed the observation and the control group lost 1 case. After treatment， the tumor stability rate of the control group and the treatment group were 76.7% （23/30） and 65.5% （19/29） respectively， without statistical significance （P>0.05）. The total effective rate of symptom efficacy was 90% （27/30） in the treatment group and 69% （20/29） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The efficacy of serum19-9 of the treatment group was better than the control group （P<0.05）. 2 groups had varying degrees of chemotherapy toxicity （P<0.05）. Conclusion Chaishao Liujunzi Decoction combined with chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer can improve the main clinical symptoms， decrease serum CA19-9， and reduce the adverse reactions caused by chemotherapy.endprint

Keywords： advanced pancreatic cancer； Chaishao Liujunzi Decoction； capecitabine

胰腺癌是一種惡性程度很高、早期診斷困難、生存期較短、預(yù)后差的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率與病死率在國(guó)內(nèi)外均呈顯著上升趨勢(shì)。由于胰腺生理解剖學(xué)和生物學(xué)特性等影響，超過(guò)80%的胰腺癌在確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，放療、化療及靶向藥物療效不理想且毒副作應(yīng)大。目前，我國(guó)治療中晚期胰腺癌以化療、放療、中醫(yī)藥等綜合運(yùn)用為趨勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌在改善患者生活質(zhì)量、減輕毒副反應(yīng)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究采用柴芍六君子湯輔助卡培他濱片治療肝郁脾虛型中晚期胰腺癌，觀察其臨床療效及化療毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月-2017年2月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科60例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30例。治療過(guò)程中，對(duì)照組失訪1例。2組患者性別、年齡、體力狀況評(píng)分（KPS）、腫瘤TNM分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審批（HN-LL-KY2016-005）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[1]和《胰腺癌綜合診治中國(guó)專家共識(shí)（2014年版）》[2]，經(jīng)臨床診斷或經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷為胰腺癌。根據(jù)2005年第6版美國(guó)癌癥研究聯(lián)合會(huì)《AJCC癌癥分期手冊(cè)》[3]，分期為Ⅲ期或Ⅳ期的胰腺癌患者。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]和《中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科學(xué)》[5]并結(jié)合臨床制定肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：上腹部或腰背部疼痛、黃疸、形體消瘦；次癥：腹脹、納呆食少、呃逆嘔吐、便秘或腹瀉、神疲乏力、情志抑郁或急躁易怒、口苦咽干、喜太息；舌質(zhì)黯或淡胖，苔白或膩，脈弦或細(xì)。具備≥2項(xiàng)主癥及次癥，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②有可進(jìn)行測(cè)量的胰腺或轉(zhuǎn)移灶病變，至少1個(gè)病灶直徑≥1 cm者；③預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上者；④KPS≥60分；⑤外周血血小板≥100×109/L，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)≥1.5×109/L；⑥總膽紅素≤1.5倍正常上限值，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST/ALT）≤2.5倍正常上限值；血清肌酐≤1.5倍正常上限值；⑦自愿加入本研究并簽署知情同意書，臨床資料齊全，依從性及隨訪性良好者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①近期接受過(guò)其他臨床藥物試驗(yàn)者；②有嚴(yán)重的骨髓抑制、心肝腎等臟器功能明顯異?；蚱渌麌?yán)重的活動(dòng)性感染疾病，全身狀況較差者；③有嘔血、便血等需禁食者。

1.6 治療方法

對(duì)照組予卡培他濱片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)151209132，0.5 g/片）化療。按體表面積換算劑量，每次1250 mg/m2，餐后30 min口服，每日2次。連續(xù)治療2周后停藥1周為1個(gè)化療周期。共2個(gè)周期。

治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服柴芍六君子湯。藥物組成：柴胡10 g，白芍20 g，黨參20 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，陳皮10 g，法半夏10 g，甘草5 g。黃疸加茵陳30 g、田基黃15 g、虎杖15 g；腹痛劇烈加延胡索15 g、九香蟲10 g；痞塊加莪術(shù)10 g、土鱉蟲10 g；便秘加大黃10 g、枳實(shí)10 g；腹瀉加炒白扁豆10 g、肉豆蔻15 g；食欲不振加雞內(nèi)金10 g、山楂10 g、神曲10 g、炒谷芽20 g；腹水加大腹皮15 g、龍葵10 g、澤瀉10 g；神疲倦怠、面色無(wú)華加紫河車6 g、熟地黃10 g、黃芪30 g。本院煎藥中心統(tǒng)一煎制，每日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚兩次各200 mL溫服。連續(xù)治療6周。

觀察期間2組均予以相同的基礎(chǔ)治療及護(hù)理?xiàng)l件，如營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、三級(jí)止痛、抗感染等，指導(dǎo)患者戒煙酒、節(jié)飲食、避風(fēng)寒、保持良好的精神狀態(tài)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 療效性指標(biāo)

①實(shí)體瘤療效：于治療前后及治療后4周行CT檢查，觀察瘤體大小變化情況。②中醫(yī)癥狀積分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]與《胰腺癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，對(duì)治療前后患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行評(píng)分。各癥狀按無(wú)、輕、中、重分為4級(jí)，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分，舌脈不計(jì)分。③KPS：采用KPS[7]比較2組治療前后生活質(zhì)量。④血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9：治療前后測(cè)定CA19-9，2組均于早晨空腹抽取靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。

1.7.2 安全性指標(biāo)

①一般情況：每周監(jiān)測(cè)血、尿、便常規(guī)，心電圖，肝、腎功能等。②化療毒副反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE V3.0）[8]，評(píng)估卡培他濱對(duì)消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和四肢皮膚黏膜可能造成的不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 實(shí)體瘤療效

參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]。完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；進(jìn)展（PD）：病灶增加超過(guò)≥20%，或出現(xiàn)新病灶。腫瘤穩(wěn)定率（%）=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%。

1.8.2 中醫(yī)療效

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制定中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：療效指數(shù)<30%?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。endprint

1.8.3 血清腫瘤標(biāo)志物療效

參照文獻(xiàn)[10]擬定。CR：治療后血清CA19-9下降至正常水平；PR：下降≥25%；SD：下降<25%且升高≤25%；PD：升高>25%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組實(shí)體瘤療效比較

治療組腫瘤穩(wěn)定率為76.7%，對(duì)照組為65.5%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.152，P=0.249），見表2。

2.2 2組中醫(yī)療效比較

治療組中醫(yī)療效總有效率為90%（27/30），對(duì)照組為69%（20/29），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（Z=-2.015，P=0.044），見表3。

2.3 2組體力狀況評(píng)分比較

與本組治療前比較，治療組治療后KPS明顯升高（P=0.047）；治療組治療后KPS高于對(duì)照組（P=0.039），見表4。

2.4 2組血清腫瘤標(biāo)志物療效比較

2組血清CA19-9比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.203，P=0.028），見表5。

2.5 2組化療毒副反應(yīng)比較

2組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006、P=0.037、P=0.026），見表6。

3 討論

由于發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性癥狀，當(dāng)出現(xiàn)腹痛、黃疸、腹水、消瘦等明顯癥狀時(shí)，胰腺癌已侵犯周邊器官組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移而屬中晚期，失去根治性手術(shù)時(shí)機(jī)，疾病迅速進(jìn)展，預(yù)后極差。因此，積極探求合適的治療方案以期改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量具有重要臨床價(jià)值。研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期胰腺癌具有減毒增效、提高臨床受益率的優(yōu)勢(shì)[11]。卡培他濱是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇活性的口服抗腫瘤藥物，具有能夠模擬持續(xù)輸注5-氟尿嘧啶（5-FU）抗腫瘤作用和優(yōu)先活化潛在腫瘤部位的獨(dú)特代謝特點(diǎn)，使其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度顯著高于其他正常組織，在增強(qiáng)治療效果的同時(shí)最大程度減少5-FU對(duì)人體正常細(xì)胞的損害。胰腺癌組織中胸腺磷酸化酶與二氫嘧啶脫氫酶的比值高于正常組織，卡培他濱可經(jīng)胸腺磷酸化酶作用而活化，經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶降解導(dǎo)致滅活，是臨床上中晚期胰腺癌的二線化療藥物，其毒副反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、手足綜合征及骨髓抑制等。

胰腺癌屬中醫(yī)學(xué)“伏梁”“腹痛”“癥瘕”“積聚”“黃疸”等范疇，乃外感濕熱毒邪、飲食失調(diào)、情志內(nèi)傷、后天失養(yǎng)等導(dǎo)致全身氣機(jī)不暢，氣、血、痰、瘀、毒內(nèi)結(jié)，日久漸成癌腫。臨床上以肝郁脾虛型為常見，其病機(jī)關(guān)鍵在于肝膽疏泄失司和脾胃升降失調(diào)。先天稟賦不足、后天飲食失節(jié)、外感濕熱毒邪、情志內(nèi)傷等因素致脾胃虛損，肝氣郁滯。肝膽疏泄失司，脾胃升降失調(diào)，產(chǎn)生氣滯、濕熱、瘀血等一系列病理產(chǎn)物，致胰液排泄失常，阻塞胰管，化毒成積。治療宜健脾、疏肝并重，通調(diào)全身氣機(jī)。柴芍六君子湯中柴胡功擅疏通走竄，為疏肝解郁之要藥，肝之疏泄正常，則全身氣機(jī)暢達(dá)，有助脾土之運(yùn)化；黨參健脾運(yùn)胃，升清散精之功得復(fù)，使肝體得養(yǎng)而健，氣機(jī)乃利。兩藥肝脾同調(diào)，共為君藥。白芍柔肝止痛、養(yǎng)血斂陰，與柴胡散收為伍，補(bǔ)益肝血、條達(dá)肝氣；白術(shù)、茯苓加強(qiáng)健脾益氣助運(yùn)之力，與白芍相合，乃柔肝健脾之用，共為臣藥。陳皮、法半夏降逆止嘔、理氣止痛、消痞化痰，兩藥佐用以固脾胃之本，理肝膽之氣。使以甘草調(diào)和諸藥，益氣和中。全方共奏疏肝健脾之效，再隨癥加減，以獲良效。本研究表明，柴芍六君子湯既能增強(qiáng)卡培他濱的療效以減輕胰腺癌的臨床癥狀，又能緩解卡培他濱導(dǎo)致的惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，減少手足綜合征的發(fā)生，改善造血功能。現(xiàn)代藥理研究亦表明，該方中多種藥物的有效成分具有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)造血功能等作用。如柴胡皂苷可直接通過(guò)細(xì)胞毒作用、抑制環(huán)氧合酶等多途徑抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，柴胡多糖能提高機(jī)體免疫力[12]；黨參多糖對(duì)癌細(xì)胞增殖有抑制作用，能促進(jìn)脾臟代償性造血功能[13]；半夏蛋白及其生物堿具有阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，也可通過(guò)激活迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)而產(chǎn)生較明顯的鎮(zhèn)吐作用[14]；茯苓多糖可提高T淋巴細(xì)胞增殖分化和白細(xì)胞介素-2活性，能抑制腫瘤生長(zhǎng)，可增強(qiáng)細(xì)胞免疫與體液免疫[15]。

綜上所述，柴芍六君子湯聯(lián)合卡培他濱對(duì)肝郁脾虛型中晚期胰腺癌患者顯示出較好的臨床療效，能提高化療效果，從而有效緩解臨床癥狀，減輕治療期間的不良反應(yīng)，控制病情發(fā)展，促進(jìn)患者機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，顯著改善患者的生活質(zhì)量。

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