胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1與子癇前期及胎兒生長(zhǎng)受限的相關(guān)研究進(jìn)展

劉方琮 張晗 蔡麗瑛

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(Insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)是一種重要的內(nèi)分泌激素，循環(huán)中的IGFBP-1主要由肝細(xì)胞、子宮蛻膜產(chǎn)生。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1是一種由234個(gè)氨基酸組成，分子量25的水溶性蛋白質(zhì)，存在磷酸化、部分磷酸化及非磷酸化三種不同的形式，在不同的時(shí)期不同部位表達(dá)形式的比例不同。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白家族包含6個(gè)成員(IGFBP-1至IGFBP-6)，對(duì)IGFs存在高度專一性及親和力。IGFBP-1是在IGFBPs中一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的因子，其生物作用顯著。胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor，IGF)作為內(nèi)分泌因子與生長(zhǎng)激素(GH)共同調(diào)節(jié)著機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，形成了一個(gè)GH/IGFs內(nèi)分泌軸。IGFBP-1在IGF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)上起到重要作用。其大部分生物學(xué)作用的產(chǎn)生，主要是靠調(diào)解及運(yùn)載IGF來實(shí)現(xiàn)，IGFBP-1通過自分泌(autocrine)或旁分泌(paracrine)作用來發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、分化、代謝和影響凋亡作用，來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞功能。在不存在IGF的條件下，IGFBP-1可以直接與細(xì)胞表面的受體分子結(jié)合，從而分別影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞的增殖[1]。近年來報(bào)道和研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-1作為一種內(nèi)分泌因子在很多內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展起到重要作用，被認(rèn)為在細(xì)胞分化，子宮內(nèi)膜增殖和蛻膜化以及滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，植入和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育方面均起到重要作用[2]，且與子癇前期的發(fā)病有著密切的關(guān)系。下面對(duì)于IGFBP-1與子癇前期以及胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、IGFBP-1在正常妊娠中的表達(dá)形式與調(diào)節(jié)

在妊娠狀態(tài)下，游離的IGFs需要與胎盤及子宮蛻膜表面的胰島素受體(IGF-R)結(jié)合來發(fā)揮自分泌及旁分泌作用。IGF與受體結(jié)合后進(jìn)一步磷酸化，激活MAPK-PI3K-AKT信號(hào)通路。已經(jīng)有大量體外研究表明，IGFBP作為一個(gè)抑制因子，主要通過調(diào)控這個(gè)受體激活的過程來抑制IGFs的活性，不同的結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)活性各有特點(diǎn)。和細(xì)胞表面的IGF-R相比，IGFs對(duì)IGFBP具有更高的親和力，其目的是限制靶組織中IGF對(duì)細(xì)胞受體的生物利用度[1]。在未孕條件下，血清中主要是單一高磷酸化的IGFBP-1，由肝臟產(chǎn)生。妊娠狀態(tài)下，IGFBP-1的血清濃度是未妊娠婦女的兩倍多，其中以高磷酸化的形式為主，而且在非孕期高磷酸化的IGFBP-1對(duì)于IGF-1有著較高的親和力[3]，IGFBP-1還存在部分磷酸化以及非磷酸化兩種形式。但在妊娠母胎界面中，IGFBP-1經(jīng)過堿性磷酸酶去磷酸化以及蛋白酶水解形成了對(duì)于IGF-1親和力比較低的亞型，從而增加了胰島素樣生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性[3，4]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的活性受轉(zhuǎn)錄機(jī)制以及翻譯后修飾和蛋白的水解所影響。所以了解體內(nèi)的IGFBPs各種形式之間如何轉(zhuǎn)化以及如何平衡可能是今后研究的重點(diǎn)，從中可能會(huì)挖掘到疾病的發(fā)展以及治療的方法[5]。

二、IGFBP-1與子癇前期

子癇前期是一種極為嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，嚴(yán)重影響母兒的預(yù)后。目前認(rèn)為，子癇前期主要的病理基礎(chǔ)是胎盤的缺血缺氧以及灌注不足，滋養(yǎng)細(xì)胞入侵能力的受損，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮蛻膜過淺，蛻膜壞死出血最后可以導(dǎo)致胎盤的缺血、缺氧。滋養(yǎng)細(xì)胞的入侵主要是由各種生長(zhǎng)因子、受體、特異性的結(jié)合蛋白以及酶類來調(diào)解[6]。IGFBP與子癇前期的相關(guān)性現(xiàn)存大量研究，IGFBP-1已經(jīng)證明在妊娠的各個(gè)時(shí)期在子宮蛻膜中都有大量豐富的表達(dá)。IGFBP-1可能是通過兩種途徑來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞入侵。一種是通過抑制IGF-II的活性，來阻礙胎盤的發(fā)育。另一種則是通過抑制整合素以及纖維結(jié)合素受體來完成。在孕早期，母胎界面中主要存在的IGF是IGF-II，其mRNA主要是由滋養(yǎng)細(xì)胞來表達(dá)。在主要入侵的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞群中，存在IGF-II濃度梯度，由外向內(nèi)逐漸降低，為滋養(yǎng)細(xì)胞及血管的入侵及胎盤著床做好充分的準(zhǔn)備[2]。Shin JC[7]的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在正常、輕度子癇前期及重度子癇前期患者胎盤組織中，IGF-IImRNA的表達(dá)是逐漸降低的，而IGFBP-1mRNA的表達(dá)水平正好與之相反。這說明了在母胎界面中，這種IGF-II和IGFBP-1的空間表達(dá)關(guān)系與子癇前期的發(fā)生有關(guān)，由此可證明IGFBP-1與胎盤的形成以及浸潤(rùn)有關(guān)。作為子癇前期的代償機(jī)制，循環(huán)中游離的IGF-1與紅細(xì)胞表面受體結(jié)合顯著增加[8]。大量研究表明，在孕早期，血清中IGFBP-1水平的變化與晚期子癇前期發(fā)生有關(guān)。在正常妊娠的過程中，隨著孕周的增長(zhǎng)和胎盤的發(fā)育IGFBP-1的分泌量不斷增加，在28～30周達(dá)到高峰，在33周以后逐漸下降。在Ning[9]等人的實(shí)驗(yàn)中，平均周數(shù)為13周左右的孕婦中，子癇前期患者的血清中IGFBP-1的濃度比正常孕婦下降了1/4還多。早在De Groot CJ[10]的研究中就指出，在孕早期至妊娠26周前，具有子癇高風(fēng)險(xiǎn)的女性循環(huán)中的IGFBP-1較正常女性明顯減少。其原因主要是滋養(yǎng)細(xì)胞血管入侵能力的減弱抑制了母體蛻膜分泌蛋白的釋放。而到了孕晚期，子癇前期形成的胎盤血管痙攣、缺氧以及供血減少、孕婦低胰島素血癥等均會(huì)刺激蛻膜以及肝臟IGFBP-1的大量釋放。Grobman WA[11]認(rèn)為，IGF-1、IGFBP-1的濃度以及比值的異?？赡芘c滋養(yǎng)層入侵的異常有關(guān)。在血清中IGFBP-1的濃度可以作為一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)來評(píng)估滋養(yǎng)細(xì)胞入侵和蛻膜的功能，甚至可以成為一種鑒別標(biāo)志物診斷子癇前期發(fā)生的高危因子。在Ingec M[12]的實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)于妊娠晚期的正常、子癇前期、子癇患者的血清測(cè)量出IGFBP-1的濃度，結(jié)果顯示子癇前期以及子癇患者血清中，IGFBP-1的血清濃度是升高的，且與子癇的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上均說明了無論胎盤還是血清中IGFBP-1的變化均與子癇前期以及子癇的發(fā)生有關(guān)，對(duì)于IGFBP-1可能會(huì)在預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生重起到重要作用有待進(jìn)一步的研究。

三、IGFBP-1與胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)

胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)是妊娠重要的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響新生兒愈后，是圍產(chǎn)兒死亡率增高的主要原因之一。目前有研究認(rèn)為，胰島素生長(zhǎng)因子系統(tǒng)在胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)病過程中起到重要作用。IGF-1主要由胎盤來分泌，主要可使胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)物(placental glucose transportes,GLUT)的水平增加，而其主要作用就是將糖從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。IGFBP-1被認(rèn)為是胎兒發(fā)育的抑制因子。IGFBP-1主要通過與IGF-1結(jié)合來降低胎盤運(yùn)輸糖的能力，限制胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。胎兒循環(huán)中IGFBP-1是由胎肝分泌。然而目前胎兒分泌IGFBP的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，但胎兒血中的IGFBP-1水平增加可明顯抑制胎兒外周血的IGFs的活性[13]。在胚胎發(fā)育的過程中，有研究表明，IGFBP-1的磷酸化形式可以顯著抑制IGF的生物利用度。亮氨酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致IGFBP-1的分泌以及過度磷酸化從而導(dǎo)致了胎兒生長(zhǎng)受限[2]。循環(huán)中磷酸化的IGFBP-1在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起到重要調(diào)控作用。了解IGFBP-1磷酸化的特征以及它是如何調(diào)控胎兒生長(zhǎng)將有助于預(yù)防或治療FGR[14]。

IGFBP-1對(duì)于母體胎盤的生成、發(fā)育也有一定影響。IGFBP-1可以抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的入侵，F(xiàn)GR發(fā)病的早期重要因素。胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)病與胎盤以及血管的改變密切相關(guān)。有研究表明，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的絨毛及胎盤的功能發(fā)育相對(duì)遲緩，最終導(dǎo)致絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞入侵蛻膜較淺，導(dǎo)致血管發(fā)育異常，胎盤供血減少，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[15]。胎兒生長(zhǎng)受限患者的胎盤血管除了存在管壁增厚、血管內(nèi)膜增生以及管腔的狹窄大多數(shù)還伴有胎盤絨毛灶性出血性壞死以及絨毛的變性。

在預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限方面，目前的研究顯示IGFBP-1及其相關(guān)指標(biāo)在孕早期很難作為有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。最近還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出，在妊娠17～24周以及分娩前IGFBP-1的血清濃度會(huì)明顯增加[13]。缺乏IGFs會(huì)造成胎兒生長(zhǎng)遲緩以及骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的異常[17]。在Fang[18]的研究中，在孕早期母體血清中的IGFBP-1高水平表達(dá)與胎兒畸形發(fā)育相關(guān)。因此能否在孕早期將血清IGFBP-1的表達(dá)水平作為畸胎篩查的指標(biāo)還有待研究。

四、總結(jié)

IGFBP-1在子癇前期及胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用，幾乎參與了妊娠的各個(gè)過程。同時(shí)IGFBP-1在預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病以及預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限方面有一定價(jià)值。IFGBP-1主要參與早期胎盤血管形成及植入有關(guān)，其作為抑制因子參與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。子癇前期狀態(tài)是嚴(yán)重影響母兒預(yù)后的妊娠期疾病，隨著疾病的發(fā)生發(fā)展會(huì)大大增加醫(yī)學(xué)性早產(chǎn)概率。但臨床中如何應(yīng)用IGFBP-1作為子癇前期發(fā)生發(fā)展的指標(biāo)來預(yù)測(cè)以及孕期如何應(yīng)用IGFBP-1來治療和預(yù)防胎兒生長(zhǎng)受限、改善新生兒預(yù)后仍有待進(jìn)一步的研究。