圍孕期被動(dòng)吸煙對(duì)葉酸水平的影響研究進(jìn)展

霍文華 李智文

被動(dòng)吸煙又稱“環(huán)境煙草煙霧暴露”或“吸二手煙”。2010年全球成人煙草調(diào)查中將被動(dòng)吸煙定義為通常每周至少有1天曾暴露于環(huán)境煙草煙霧，結(jié)果顯示中國15歲及以上成年女性的吸煙率僅為2.4%，而二手煙暴露率則達(dá)71.6%[1]。因此，中國女性人群遭受煙草危害的主要途徑為被動(dòng)吸煙。圍孕期婦女的被動(dòng)吸煙暴露情況不容忽視，廣州婦產(chǎn)醫(yī)院對(duì)1 449名首次產(chǎn)前檢查的妊娠期婦女進(jìn)行問卷調(diào)查，60.2%的孕婦報(bào)告其丈夫是吸煙者[2]。葉酸(Folic acid)也稱維生素B9，是一種水溶性維生素，參與體內(nèi)多種一碳轉(zhuǎn)移反應(yīng)[3]，對(duì)于胎兒生長和器官形成有重要作用。妊娠期葉酸缺乏與多種不良妊娠結(jié)局、妊娠并發(fā)癥、先天畸形有關(guān)[4,5]。多項(xiàng)研究證實(shí)，主動(dòng)吸煙可以導(dǎo)致體內(nèi)葉酸水平降低，而被動(dòng)吸煙對(duì)于葉酸水平的影響尚在探討中，本文將就被動(dòng)吸煙對(duì)于葉酸水平影響及可能的相關(guān)機(jī)制加以綜述，以期為進(jìn)一步的研究提供依據(jù)。

一、主動(dòng)吸煙對(duì)葉酸的影響研究進(jìn)展

主動(dòng)吸煙導(dǎo)致葉酸水平降低已經(jīng)被國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)。國內(nèi)的專項(xiàng)研究有兩篇，周子逸等[6]針對(duì)中國農(nóng)村地區(qū)8 384名男性高血壓患者的橫斷面調(diào)查顯示，與從不吸煙者相比，現(xiàn)在吸煙者的葉酸水平顯著降低，而曾經(jīng)吸煙者葉酸水平下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示有吸煙接觸史的人應(yīng)補(bǔ)充葉酸，提高體內(nèi)葉酸水平，預(yù)防心腦血管事件。章斐然等[7]研究發(fā)現(xiàn)男性吸煙者血漿葉酸水平低于不吸煙者，并且隨著吸煙數(shù)量增加血漿葉酸水平降低。國外對(duì)于吸煙影響葉酸水平的研究較早也較為廣泛，有兩項(xiàng)研究在評(píng)價(jià)了葉酸水平的同時(shí)也評(píng)價(jià)了葉酸攝入情況，1994年一項(xiàng)針對(duì)西班牙老年男性的橫斷面研究就指出吸煙者的葉酸攝入缺乏，血漿和紅細(xì)胞葉酸水平低[8]；Vardavas等[9]針對(duì)502名農(nóng)民的大樣本量研究也得出了同樣的結(jié)論。另有研究也指出，葉酸水平的降低程度與吸煙的時(shí)間和數(shù)量有關(guān)。Piyathilake等[10]針對(duì)健康成人的橫斷面調(diào)查研究顯示采血前1小時(shí)內(nèi)吸煙者的葉酸水平低于更早吸煙者。意大利的一項(xiàng)針對(duì)獻(xiàn)血者的前瞻性調(diào)查結(jié)果顯示，每天吸煙多于9支將使紅細(xì)胞葉酸缺乏風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍[11]。

針對(duì)吸煙影響育齡婦女葉酸水平的研究主要集中在國外：Ortega等[12]對(duì)319名18～35歲育齡婦女進(jìn)行膳食調(diào)查和血液采集，研究結(jié)果顯示吸煙者的葉酸攝入顯著低于不吸煙者，有煙草煙霧暴露者的葉酸水平顯著降低。Ozerol等[13]、McDonald等[14]對(duì)妊娠期婦女的研究結(jié)果均顯示吸煙組的葉酸顯著降低。van Wersch等[15]提出吸煙婦女的葉酸濃度在妊娠期持續(xù)降低，且在孕中晚期顯著低于不吸煙婦女。Coker等[16]調(diào)查了孕周大于37周的臨產(chǎn)期婦女，結(jié)果顯示吸煙者的全血葉酸水平顯著低于不吸煙者，Oncel等[17]指出母親吸煙導(dǎo)致新生兒血清葉酸顯著降低，并認(rèn)為可能與煙草煙霧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、細(xì)胞葉酸代謝和存儲(chǔ)能力改變、膳食習(xí)慣和葉酸增補(bǔ)依從性有關(guān)。上述研究均證實(shí)主動(dòng)吸煙導(dǎo)致葉酸水平降低，且吸煙的時(shí)間、數(shù)量直接影響葉酸水平下降的程度，妊娠中晚期吸煙對(duì)于母體葉酸水平的影響更為顯著，且有可能影響新生兒體內(nèi)的葉酸水平。吸煙影響膳食習(xí)慣，煙草煙霧中的化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致葉酸及其代謝酶活性改變，抗氧化消耗等是普遍認(rèn)為的影響機(jī)制。

二、被動(dòng)吸煙對(duì)葉酸的影響研究進(jìn)展

主動(dòng)吸煙導(dǎo)致葉酸水平降低已被廣泛證實(shí)，而被動(dòng)吸煙對(duì)于葉酸水平的影響尚不能明確定論[18]。目前被動(dòng)吸煙與葉酸的專項(xiàng)人群研究有5篇，均來自國外研究。Mannino等[19]針對(duì)15歲及以上美國成人的一項(xiàng)大樣本人群調(diào)查將血清可替寧濃度 <15 ng/mL定義為環(huán)境煙草煙霧暴露，環(huán)境煙草煙霧高水平暴露(0.4 ～ 15 ng/mL)人群發(fā)生葉酸缺乏的風(fēng)險(xiǎn)是低暴露(0.05 ～ 0.1 ng/mL)人群的1.5倍。2011年Wilson等[20]對(duì)2 218名6～18歲兒童的血清可替寧和葉酸水平進(jìn)行了檢測(cè)，回歸分析顯示血清可替寧濃度與葉酸水平存在顯著負(fù)關(guān)聯(lián)。Ortega等[12]研究者通過問卷調(diào)查方法對(duì)18～35歲婦女環(huán)境煙草煙霧暴露進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)評(píng)價(jià)了紅細(xì)胞和血清葉酸，未發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙者葉酸水平顯著降低。針對(duì)圍孕期婦女被動(dòng)吸煙暴露的研究有兩篇：2014年P(guān)rasodjo等[21]研究者綜合評(píng)價(jià)了孕16周婦女的血清可替寧水平與全血葉酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于無暴露者(低于檢出限以下)，被動(dòng)吸煙者(檢出限～ 3 ng/mL)的葉酸水平降低，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2016年Yila等[22]研究者對(duì)于日本孕早期婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙暴露者(血漿可替寧濃度為1.2 ～ 65.2 nmol/L)發(fā)生葉酸水平不足的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露者(血漿可替寧濃度<1.2 nmol/L)的1.2倍。比較這5項(xiàng)研究(詳見表1)，未發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙與葉酸水平顯著關(guān)聯(lián)的兩項(xiàng)研究樣本量相對(duì)較小，結(jié)果陽性的3項(xiàng)研究均為大樣本量人群研究，均顯示被動(dòng)吸煙對(duì)葉酸水平的影響為弱關(guān)聯(lián)。

此外，現(xiàn)有研究對(duì)于環(huán)境煙草煙霧暴露的評(píng)價(jià)方法并不一致。問卷法和訪談法是最常見的環(huán)境煙草煙霧暴露評(píng)價(jià)方法，問卷能夠提供詳細(xì)的暴露來源、回顧性的暴露信息和長期暴露情況，簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)適合大樣本量研究。但是，問卷調(diào)查不能獲得環(huán)境煙草煙霧的濃度和時(shí)間對(duì)應(yīng)關(guān)系的客觀資料，且對(duì)于被動(dòng)吸煙的評(píng)價(jià)目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化問卷，存在回憶偏倚[23]。標(biāo)志物水平檢測(cè)也是目前較常用的評(píng)價(jià)方法。人體內(nèi)的尼古丁(Nicotine，NIC)主要來自于主動(dòng)吸煙和環(huán)境煙草煙霧暴露，食物來源的尼古丁含量較低，對(duì)于煙草暴露的評(píng)價(jià)影響不顯著[24]。尼古丁半衰期較短，在血液中為2小時(shí)，可替寧(Cotinine，COT)是尼古丁的主要代謝產(chǎn)物，能夠在血漿、尿液、唾液和頭發(fā)中檢測(cè)到?？商鎸幍陌胨テ诒饶峁哦￠L，成人非吸煙者體內(nèi)可替寧的半衰期為7～40 h，可以反映近幾天內(nèi)尼古丁的攝入水平，是最廣泛應(yīng)用的環(huán)境煙草煙霧暴露生物標(biāo)志物[23]。相較于血液和尿液，頭發(fā)具有無創(chuàng)采集、易于保存等優(yōu)點(diǎn)。頭發(fā)每個(gè)月的生長速度約為1 cm，隨著頭發(fā)生長可替寧在頭發(fā)中累積，特定節(jié)段的頭發(fā)反映了特定時(shí)間窗的累積暴露情況，頭發(fā)中的可替寧水平反映了煙草煙霧的長期、累積暴露[25]。

現(xiàn)有研究中有1篇是通過問卷進(jìn)行被動(dòng)吸煙暴露評(píng)價(jià)，4篇通過血清或血漿中的可替寧進(jìn)行暴露評(píng)價(jià)，但尚無統(tǒng)一的可替寧濃度界值來區(qū)分主動(dòng)吸煙與被動(dòng)吸煙。血清中可替寧半衰期僅為1～2天，容易受到近兩天被動(dòng)吸煙暴露情況的波動(dòng)影響，不能反映長期被動(dòng)吸煙暴露情況。相較于血液，頭發(fā)中的可替寧能夠反映長期的被動(dòng)吸煙累積暴露情況，目前國內(nèi)外尚無針對(duì)頭發(fā)中的尼古丁和可替寧水平與葉酸代謝的關(guān)聯(lián)研究。

表1 被動(dòng)吸煙與葉酸代謝相關(guān)研究

注：可替寧濃度單位為ang/ml，bnmol/L；吸煙組S，被動(dòng)吸煙組ETS，非吸煙組NS；LOD為檢出下限；OR為比值比。

三、煙草煙霧暴露對(duì)葉酸影響的可能機(jī)制

多項(xiàng)研究指出吸煙者的葉酸水平顯著低于不吸煙者，目前普遍認(rèn)為的機(jī)制有三點(diǎn)：首先，吸煙影響膳食習(xí)慣、食欲和味覺，從而導(dǎo)致葉酸的營養(yǎng)攝入發(fā)生改變[18]。吸煙者傾向于低水平攝入纖維食物、多不飽和脂肪酸、蛋白、水果、蔬菜和抗氧化物質(zhì)(例如胡蘿卜素、維生素C)[15]，因此導(dǎo)致葉酸攝入減少。第二，煙草煙霧中的有機(jī)亞硝酸鹽、一氧化二氮和氰酸酯可以與血液循環(huán)中的葉酸和維生素B12反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成滅活物質(zhì)，導(dǎo)致消耗增加[22]。第三，煙草煙霧中含有大量的自由基和氧化物，引起機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致DNA和細(xì)胞膜損傷，葉酸作為體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)轉(zhuǎn)化增加[20]。盡管環(huán)境煙草煙霧的暴露劑量低于主動(dòng)吸煙，但是環(huán)境煙霧中的側(cè)流煙霧是由于煙草不完全燃燒產(chǎn)生，毒性是主流煙霧的幾倍[26]。此外，有研究指出，與吸煙者每天相處幾個(gè)小時(shí)的被動(dòng)吸煙者在飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀態(tài)方面也會(huì)受到影響[12]。因此，被動(dòng)吸煙與葉酸水平的關(guān)聯(lián)在機(jī)制上存在生物學(xué)合理性，但目前尚缺乏機(jī)制和關(guān)聯(lián)方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

四、展望

綜上所述，目前的研究證據(jù)表明圍孕期被動(dòng)吸煙與體內(nèi)葉酸水平存在弱關(guān)聯(lián)，其可能的生物機(jī)制為煙草煙霧中的毒性物質(zhì)通過影響食物葉酸攝入、化學(xué)反應(yīng)消耗和轉(zhuǎn)化葉酸影響體內(nèi)葉酸營養(yǎng)狀態(tài)，這可能是被動(dòng)吸煙影響妊娠結(jié)局的重要中間環(huán)節(jié)。但目前這一關(guān)聯(lián)及其機(jī)制研究方面尚缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的驗(yàn)證。此外，吸煙或被動(dòng)吸煙對(duì)葉酸影響的效應(yīng)可能是慢性的累積效應(yīng)，而血清或血漿可替寧水平僅能反映短期內(nèi)的吸煙或被動(dòng)吸煙暴露情況。目前大多數(shù)研究主要基于單次測(cè)定的標(biāo)志物，很難反映一段時(shí)間的累積暴露情況，未來這一領(lǐng)域需要基于較大規(guī)模人群、選擇反映長期暴露的標(biāo)志物(如頭發(fā)、指甲或血樣、尿樣連續(xù)監(jiān)測(cè)可替寧)，分析長期被動(dòng)吸煙對(duì)于體內(nèi)葉酸水平影響及其可能機(jī)制的研究。