病毒持續(xù)性感染誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機(jī)制

陳瀟凡 ，周瑞 ，胡玉倩 綜述，謝圣高 ，鄭義 ，4 審校

(1、湖北中醫(yī)藥大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，湖北 武漢 430065；2、武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430071；3、湖北省襄陽市中心醫(yī)院，湖北 襄陽 441021；4、深圳市光明新區(qū)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳 518000)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全世界的癌癥患者中，大約有15%的患者是由感染癌病毒和細(xì)菌所引發(fā)致癌，且發(fā)展中國家或地區(qū)的病例占比率高達(dá)80%[1]。然而，當(dāng)前人們對(duì)病毒致癌機(jī)制的全面解析及相關(guān)方面的深入探究仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。病毒致癌的主要特征有：⑴病毒致癌發(fā)生率低于病毒感染率；⑵持續(xù)感染性是病毒誘發(fā)癌癥發(fā)生的前提；⑶免疫系統(tǒng)角色的不確定性等[2，3]。有研究發(fā)現(xiàn)，病毒導(dǎo)致癌癥可歸因于其攜帶癌基因，然而，病毒感染并非必然引發(fā)癌癥，這表明病毒感染僅是致癌因素之一，癌癥的發(fā)生常還需要其他因素的共同作用，如免疫抑制、長期感染或是環(huán)境誘導(dǎo)突變等[4]。病毒致癌的主要機(jī)制包括：⑴信號(hào)模仿：由病毒編碼的蛋白可以使調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和存活的宿主信號(hào)通路發(fā)生紊亂，該通路通常與非病毒癌癥中的信號(hào)通路相同，最終導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。⑵對(duì)DNA損傷反應(yīng)(DNA-damage response，DDR)的影響：通常情況下，DDR的發(fā)生是由宿主對(duì)病毒基因組和復(fù)制中間體的識(shí)別引起的，這將使宿主細(xì)胞基因失穩(wěn)、突變率升高，最終加速了致癌染色體的變異[5]。⑶病毒持續(xù)感染致使慢性炎癥反應(yīng)：感染可誘導(dǎo)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，從而引發(fā)慢性炎癥，并可能誘導(dǎo)肝纖維化、肝硬化最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌等[6，7]。

人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)高危型如 HPV16，18，31，33，39，45，52，58 等是現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)已明確的致癌病毒。乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)和丙肝病毒(Hepatitis C virus，HCV)不直接引發(fā)癌癥，而是首先導(dǎo)致肝硬化而后致癌，其根本致癌機(jī)制還尚不明確。而人T淋巴細(xì)胞病毒-1(Human T-lymphotropic virus 1，HTLV-1)是引發(fā)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的主要因素[8]?；诖?，本文主要對(duì)常見的 HPV、HBV、HCV和HTLV-1等病毒的致癌機(jī)制進(jìn)行探討，試圖揭示其致癌過程中病毒、宿主和環(huán)境三大關(guān)鍵因素的本征聯(lián)系，并為相關(guān)癌癥預(yù)防和治療領(lǐng)域的研究提供新思路。

1 人乳頭瘤病毒(HPV)

大約5%的人類癌癥由HPVs誘發(fā)。HPV歸屬嗜上皮的雙鏈環(huán)狀DNA非包膜病毒家族，現(xiàn)已被鑒定的HPV基因型有150多種，主要包括導(dǎo)致癌癥的高危型(HPV16/18/31/33等)和不致癌的低危型(HPV6/11 等)HPVs[9]。

1.1 HPV導(dǎo)致癌癥發(fā)生的分子機(jī)制：HPV模擬癌發(fā)生信號(hào)通路，激活多種腫瘤標(biāo)志物 高危HPV(hHPV)16型E5、E6和E7是致癌蛋白，可使分化的細(xì)胞發(fā)生變異。hHPV16型E7蛋白與抑癌蛋白pRB之間的相互作用，可使pRB在蛋白酶體作用下降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖[7]。E7表達(dá)介導(dǎo)pRB下調(diào)可阻止細(xì)胞凋亡，pRB的下調(diào)和細(xì)胞進(jìn)入S期的失控會(huì)致使p53抑癌基因活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。然而，為了阻止細(xì)胞凋亡，hHPV16型E6蛋白則通過連接酶UBE3A(E6AP)靶向p53使pRB下調(diào)。HPV16型E6蛋白可刺激端粒酶的表達(dá)并激活細(xì)胞 DNA 復(fù)制[10，11]。此外，hHPVs可在持續(xù)感染過程中阻止免疫系統(tǒng)被摧毀。E5蛋白通?？梢韵抡{(diào)主要組織相容性復(fù)合體I（Major histocompatibility complex I，MHCI） 類分子的表達(dá)。 E6和E7蛋白均可通過抑制IFN信號(hào)來躲避先天免疫，E6和E7還可導(dǎo)致上皮-間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)[12，13]， 并且 E6蛋白還可以通過延長受體蛋白酪氨酸激酶信號(hào)，激活mTORC1信號(hào)從而改變細(xì)胞代謝，為病毒生存提供更有利的環(huán)境[14]。

1.2 HPV基因組整合造成癌癥突變 HPV16型E6/E7蛋白可使基底上皮細(xì)胞永生化，盡管所得到的細(xì)胞具有非致瘤性，但長期傳代后存在致癌克隆，即HPV的持續(xù)感染會(huì)致使染色體異常[7]。持續(xù)性感染使HPV基因組頻繁整合，導(dǎo)致宿主基因的不穩(wěn)定，這種整合通常于人類基因組常見脆性位點(diǎn)發(fā)生，且在特定情況下可導(dǎo)致細(xì)胞原癌基因（例如MYC）的表達(dá)增加[15]?；蚪M整合可破壞HPV長端控制區(qū)(Long control regions，LCR)以及 E6、E7蛋白編碼區(qū)的完整性，同時(shí)使E6/E7表達(dá)的E2轉(zhuǎn)錄抑制因子表達(dá)減少，致使E6/E7表達(dá)失調(diào)，這也是HPV致癌發(fā)生的必不可少的過程。hHPV16型E7蛋白會(huì)導(dǎo)致中心體異常合成，從而引發(fā)細(xì)胞多極有絲分裂，這是hHPV相關(guān)病變和癌變的重要標(biāo)志。目前基因不穩(wěn)定和病毒生命周期間的內(nèi)在聯(lián)系還不明晰，但有研究表明細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)機(jī)制可能在HPV基因組合中扮演重要角色[16]。

2 乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)

HBV和HCV是肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的主要病原體。這兩種病毒均可導(dǎo)致長期感染并且伴隨肝炎，肝細(xì)胞的破壞會(huì)導(dǎo)致再生和疤痕，部分病例最終演化為肝硬化甚至肝癌[7，17，18]。

2.1 HCC發(fā)病主要機(jī)制：宿主基因變異或持續(xù)氧化損傷 HCV病毒導(dǎo)致HCC的發(fā)病機(jī)制是直接改變宿主基因表達(dá)或是長期氧化損傷。HBV編碼的HBx蛋白通過活化細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期依賴激酶，以刺激細(xì)胞周期進(jìn)展[19，20]。HBx還可通過激活CREB、ATF-2和SMAD4復(fù)合物等導(dǎo)致宿主細(xì)胞基因表觀遺傳發(fā)生改變[7，21]。HCV編碼的核心蛋白、NS3和NS5A則通過β-catenin通路促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[22]。HCV核心蛋白會(huì)促使細(xì)胞周期蛋白E和cdk2的表達(dá)。HCV核心蛋白和NS3均能活化多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并促進(jìn)細(xì)胞生長[23]。

2.2 HBV和HCV抑制細(xì)胞凋亡 HBV和HCV既可抑制宿主的免疫機(jī)制誘導(dǎo)的凋亡又可以阻斷由病毒感染所致的細(xì)胞凋亡[7]。免疫介導(dǎo)的凋亡為外源性途徑介導(dǎo)的凋亡，由病毒感染產(chǎn)生的氧化應(yīng)激則屬于內(nèi)源途徑介導(dǎo)的凋亡。HBx蛋白可使線粒體抗病毒信號(hào)失活，從而抑制由內(nèi)源途徑介導(dǎo)的凋亡；此外還可抑制caspases-8/-3并激活NF-κB，以阻斷TNF-α、TGF-β和Fas介導(dǎo)等由外源途徑介導(dǎo)的凋亡[20，24]。在HBx表達(dá)的肝細(xì)胞中，免疫逃逸為肝細(xì)胞的生長提供優(yōu)勢環(huán)境。HCV感染會(huì)引起肝細(xì)胞固有性免疫，但是IFNα/IFNβ的表達(dá)被病毒蛋白靶向JAK/STAT的信號(hào)通路所阻斷[7，25]。同時(shí)，HBV和HCV還通過抑制肝細(xì)胞凋亡以維持病毒存活。HBx一旦與p53結(jié)合，其表達(dá)即會(huì)受到抑制，并導(dǎo)致Rb的失活，且cdk抑制因子下調(diào)致使cdk表達(dá)上調(diào)。HBx所產(chǎn)生的ROS會(huì)聯(lián)合細(xì)胞周期進(jìn)程蛋白抑制肝細(xì)胞凋亡[20]。HCV編碼的核心蛋白和NS3可使多種腫瘤抑制因子失活，且HCV核心蛋白通過抑制caspase-8而阻斷免疫誘導(dǎo)的肝細(xì)胞的凋亡[26]。

2.3 HBV和HCV誘導(dǎo)血管生成 HBV和HCV均可誘導(dǎo)血管生成[7]。通常情況下，HBV攜帶者肝硬化結(jié)節(jié)中的氧含量較低。有報(bào)道稱，HBx可能會(huì)激活和穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的表達(dá)，并促進(jìn)血管生長，HIF1α可以激活血管生成素-2(Ang-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的轉(zhuǎn)錄[19]。HCV產(chǎn)生ROS繼而促進(jìn)血管生成，并激活多種穩(wěn)定HIF1α的信號(hào)通路。在HCV感染中，由于肝細(xì)胞纖維化與VEGF的升高相關(guān)，因此肝細(xì)胞的纖維化也可刺激血管生成。研究表明，VEGF在HCC血管生成過程中扮演至關(guān)重要的角色，HIF1α的增加與HCC血管侵襲呈正相關(guān)，因此阻礙新生血管生成也是一個(gè)重要的治療HCC的目標(biāo)[27]。

侵襲和轉(zhuǎn)移是肝細(xì)胞癌惡變進(jìn)程中的兩個(gè)重要步驟，肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)受體和c-met的表達(dá)增加是導(dǎo)致肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因。HBx可促進(jìn)c-met的表達(dá)[28]，但HCV是否具有該功能還未有定論。此外，HBx也可通過刺激MMPs的表達(dá)加速侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生[7，20]。HCV核心蛋白科激活JNK/pSmad3信號(hào)通路，并破壞TGF-β依賴的腫瘤抑制，最終致使EMT和腫瘤侵襲。HCV核心蛋白和E-cadherin啟動(dòng)子間的相互作用，會(huì)下調(diào)E-cadherin的表達(dá)以增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性。

2.4 HBV和HCV持續(xù)誘導(dǎo)炎癥發(fā)生 在HCC進(jìn)展中，病毒的促炎作用至關(guān)重要。病毒持續(xù)感染所產(chǎn)生的ROS會(huì)導(dǎo)致突變、腫瘤發(fā)展和生存微環(huán)境變化[7]。慢性肝細(xì)胞感染則會(huì)導(dǎo)致組織產(chǎn)生損傷、再生、纖維化和低氧化等病態(tài)。類干細(xì)胞和祖細(xì)胞在低氧狀態(tài)下存活并擴(kuò)增，并可能最終導(dǎo)致原位癌的發(fā)生[29]。HCV-NS5A和HBx都會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Nanog的表達(dá)，且HBx同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)其他 “干細(xì)胞”促進(jìn)因子[30，31]。

2.5 HBV和HCV誘導(dǎo)基因組的不穩(wěn)定性和突變基因組的不穩(wěn)定性和突變是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的重要因素。在HBV感染的肝細(xì)胞中，整段X基因的整合最為常見，它們會(huì)成簇的出現(xiàn)在基因脆性位點(diǎn)，導(dǎo)致癌癥相關(guān)區(qū)產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性[7]。HBx不僅可通過抑制損傷DNA結(jié)合蛋白1(Damaged DNA binding protein 1，DDB1)的活性調(diào)控核苷酸切除修復(fù)過程，也可誘導(dǎo)多核細(xì)胞、染色體重排和微核的出現(xiàn)[19]。HBx可使crm1蛋白失活，并抑制HBx轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，致使其在細(xì)胞核內(nèi)積累，從而改變宿主基因的表達(dá)[7]。HBx與HBXIP的結(jié)合可能會(huì)導(dǎo)致過度的中心體復(fù)制和三極/多極紡錘體的出現(xiàn)，隨后引發(fā)染色體異常分裂，因此HBx在基因組不穩(wěn)定性中扮演重要角色。多聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases-1，PARP-1)可調(diào)節(jié)由HCV所引發(fā)的基因不穩(wěn)定性[32]。PARP-1則通過HCV NS5A阻斷caspase-3介導(dǎo)得以穩(wěn)定，同時(shí)HCV也可加速PARP-1的裂解，直接導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性[33]。

3 人T淋巴細(xì)胞病毒-1(HTLV-1)

HTLV-1是引發(fā)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(Adult T Cell Leu-kemia-Lymphoma，ATL/L)的本征病因，急性T淋巴細(xì)胞白血病也可稱之為不可治愈的成熟CD4+T細(xì)胞惡性腫瘤[7，34]。HTLV-1導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生主要包括Tax依賴階段和Tax非依賴階段兩個(gè)過程，在前一階段中Tax反式作用子誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，在后一階段中Tax被抑制或是丟失。3.1 HTLV-1激活癌癥標(biāo)志物 Tax可通過激活NF-kB、PI3K-AKT和CREB等通路從而引發(fā)T細(xì)胞增殖[35，36]。在T細(xì)胞中，NF-kB可刺激許多關(guān)于T細(xì)胞增殖、生長和生存的基因的表達(dá)，如：REL、MYC以及IL-2/IL-2Rα[37]。Tax還通過生長因子IL-2/IL-2Rα自分泌回路以及NF-kB和CREB途徑的誘導(dǎo)導(dǎo)致T細(xì)胞活化[36]。此外，Tax不僅還會(huì)使人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）活化使得細(xì)胞無限增殖，還可通過PKA非依賴通路和調(diào)節(jié)CBP/p300來活化CREB介導(dǎo)的各種基因轉(zhuǎn)錄[7]。Tax致癌性特點(diǎn)還包括激活CDK促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)入、修飾p300/CBP以抑制p53的表達(dá)[38]。Tax抑制DDR的表達(dá)并與有絲分裂器相互影響，誘導(dǎo)染色質(zhì)異常和基因的不穩(wěn)定性，從而增加了體細(xì)胞癌癥發(fā)生的可能性。

盡管大多數(shù)的HTLV-1基因組5’端缺失，但它們的3’LTR端還保持完整，其3’LTR端可在感染和轉(zhuǎn)化的全部過程中穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄HBZ mRNA[39]。HBZ不僅可以激活各種癌標(biāo)志物，激活JUND、JUN和ATF促存活基因的轉(zhuǎn)錄，且HBZ RNA還可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期啟動(dòng)子E2F的轉(zhuǎn)錄直接導(dǎo)致細(xì)胞增殖[7]。HBZ蛋白和RNA對(duì)ATL細(xì)胞的生存和免疫逃逸至關(guān)重要。此外，HBZ也可以激活hTERT表達(dá)，并促使淋巴細(xì)胞無限增殖[40]。

3.2 HTLV-1致癌性 Tax蛋白表達(dá)可以引發(fā)HTLV-1感染的T細(xì)胞發(fā)生多克隆增殖。然而Tax是宿主CTLs的靶標(biāo)，因可通過沉默或缺失Tax基因以逃避免疫系統(tǒng)被清除[7]。不表達(dá)的Tax細(xì)胞的癌變進(jìn)程通過HTLV-1 HBZ蛋白和RNA以及宿主體細(xì)胞突變支撐，致使細(xì)胞永生化。這種癌前狀態(tài)又進(jìn)一步致使宿主體細(xì)胞變異，如CDKN2A/p16INK4A和P53腫瘤抑制基因的突變或缺失，并最終導(dǎo)致 T細(xì)胞惡性變異[41，42]。

4 總結(jié)

接種病毒疫苗可有效預(yù)防部分病毒引發(fā)的癌癥，如乙肝疫苗、預(yù)防性HPV疫苗和新一代治療HCV的核苷類疫苗等[7]。盡管病毒疫苗在癌癥預(yù)防領(lǐng)域效果顯著，但對(duì)病毒誘導(dǎo)的癌癥的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，其根本原因是有限的動(dòng)物模型、病毒及宿主癌發(fā)生基因的復(fù)雜性等。我們主要從病毒模擬癌發(fā)生信號(hào)通路，激活腫瘤標(biāo)志物，導(dǎo)致遺傳基因不穩(wěn)定或發(fā)生變異，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，持續(xù)誘導(dǎo)炎癥等方面探討了HPV、HBV、HCV和HTLV-1的致癌機(jī)制。病毒誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，不同病毒致癌機(jī)制亦不相同，同一種病毒可以從多方面導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。致瘤病毒可使宿主細(xì)胞的基因表達(dá)產(chǎn)生紊亂，并表達(dá)癌癥標(biāo)志物導(dǎo)致免疫逃逸。環(huán)境和宿主兩方面的因素均可影響這種微妙的平衡（如免疫抑制、遺傳易感性或誘變劑等）并加速癌癥發(fā)展進(jìn)程。目前對(duì)病毒介導(dǎo)癌癥發(fā)生的本征機(jī)制的研究還鳳毛麟角，因此需要加強(qiáng)對(duì)這些致瘤病毒的基礎(chǔ)性和開創(chuàng)性研究，為抗感染腫瘤藥物/疫苗的研發(fā)提供更多的理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。

[1]Martel CD，F(xiàn)erlay J，F(xiàn)ranceschi S，et al.Global burden of cancers attributable to infections in 2008：A review and synthetic analysis[J].Lancet Oncol，2012，13(6)：607-615.

[2]Hanahan D.Hallmarks of cancer：The next generation[J].Cell，2011，144(5)：646-674.

[3]Kussduerkop SK，Westrich JA，Pyeon D.DNA Tumor Virus Regulation of Host DNA Methylation and Its Implications for Immune Evasion and Oncogenesis[J].Viruses，2018，10(2)：82.

[4]Takeda H，Takai A，Inuzuka T，et al.Genetic basis of hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma：Linkage between infection，inflammation，and tumorigenesis[J].J Gastroenterol，2017，52(1)：26-38.

[5]Mcfadden K，Luftig MA.Interplay between DNA tumor viruses and the host DNA damage response[J].Curr Top Microbiol Immunol，2013，371：229-257.

[6]Arzumanyan A，Reis HM，F(xiàn)eitelson MA.Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma[J].Nat Rev Cancer，2013，13(2)：123-135.

[7]胡玉倩.丙肝NS4B蛋白誘導(dǎo)肝細(xì)胞上皮細(xì)胞間質(zhì)改變的機(jī)制研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[8]Chang Y，Moore PS，Weiss RA.Human oncogenic viruses：nature and discovery[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2017，372(1732)：20160264.

[9]Kumar S，Biswas M，Jose T.HPV vaccine：Current status and future directions[J].Med J Armed Forces India，2015，71(2)：171-177.

[10]Kranjec C，Doorbar J.Human papillomavirus infection and induction of neoplasia：a matter of fitness[J].Curr Opin Virol，2016，20：129-136.

[11]Grace M，Munger K.Proteomic analysis of the gamma human papillomavirus type 197 E6 and E7 associated cellular proteins[J].Virology，2017，500：71-81.

[12]Vande-Pol SB，Klingelhutz AJ.Papillomavirus E6 oncoproteins[J].Virology，2013，445(1-2)：115-137.

[13]Roman A，Munger K.The papillomavirus E7 proteins[J].Virology，2013，445(1-2)：138-168.

[14]Spangle JM，Munger K.The HPV16 E6 oncoprotein causes prolonged receptor protein tyrosine kinase signaling and enhances internalization of phosphorylated receptor species[J].PLoS Pathog，2013，9(3)：e1003237.

[15]朱義保，謝彤，楊亮亮，等.HPV16病毒負(fù)荷量與宮頸病變及物理狀態(tài)的研究[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35(1)：17-19.

[16]Giuseppa V，Romana R，Alessio F，et al.Higher levels of oxidative DNA damage in cervical cells are correlated with the grade of dysplasia and HPV infection[J].J Med Virol，2016，88(2)：336-344.

[17]陶鵬輝.乙型肝炎病毒感染者血清HBV DNA與IL-21及IFN-γ水平的相關(guān)性[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35(3)：347-350.

[18]Petruzziello A.Epidemiology of Hepatitis B Virus (HBV)and Hepatitis C Virus (HCV)Related Hepatocellular Carcinoma[J].Open Virol J，2018，12：26-32.

[19]Zhang B，Han S，F(xiàn)eng B，et al.Hepatitis B virus X protein-mediated non-coding RNA aberrations in the development of human hepatocellular carcinoma[J].Exp Mol Med，2017，49(2)：e293.

[20]Zemel R，Issachar A，Ran TK.The role of oncogenic viruses in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma [J].Clin Liver Dis，2011，15(2)：261-279.

[21]Tian Y，Yang W，Song J，et al.Hepatitis B virus X protein-induced aberrant epigenetic modifications contributing to human hepatocellular carcinoma pathogenesis[J].Mol Cell Biol，2013，33(15)：2810-2816.

[22]Rogacki K，Kasprzak A，Stepinski A.Alterations of Wnt/β-catenin signaling pathway in hepatocellular carcinomas associated with hepatitis C virus[J].Pol J Pathol，2015，66(1)：9-21.

[23]Ivanov AV，Valuev-Elliston VT，Tyurina DA，et al.Oxidative stress，a trigger of hepatitis C and B virus-induced liver carcinogenesis[J].Oncotarget，2017，8(3)：3895-3932.

[24]Jeong SW，Jang JY，Chung RT.Hepatitis C virus and hepatocarcinogenesis[J].Clin Mol Hepatol，2012，18(4)：347-356.

[25]Kumthip K，Chusri P，Jilg N，et al.Hepatitis C virus NS5A disrupts STAT1 phosphorylation and suppresses type I interferon signaling[J].J Virol，2012，86(16)：8581-8591.

[26]Ozaras R，Tahan V，Ozbay G，et al.Hepatic apoptotic markers are not predictors for the virological response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C patients[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27(9)：1057-1062.

[27]Vrancken K，Paeshuyse J，Liekens S.Angiogenic activity of hepatitis B and C viruses[J].Antivir Chem Chemother，2012，22(4)：159-170.

[28]Moris D，Beal EW，Chakedis J，et al.Role of exosomes in treatment of hepatocellular carcinoma[J].Surg Oncol，2017，26(3)：219-228.

[29]Keith B，Simon MC.Hypoxia-inducible factors，stem cells，and cancer[J].Cell，2007，129(3)：465-472.

[30]Machida K，Chen CL，Liu JC，et al.Cancer stem cells generated by alcohol，diabetes，and hepatitis C virus[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27(2)：19-22.

[31]Levrero M，Zucman-Rossi J.Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2016，64(1)：S84-S101.

[32]Langelier MF，Pascal JM.PARP-1 mechanism for coupling DNA damage detection to poly(ADP-ribose)synthesis[J].Curr Opin Struct Biol，2013，23(1)：134-143.

[33]Peng Z，Tao H，Guo JJ，et al.HCV NS4B induces apoptosis through the mitochondrial death pathway[J].Virus Res，2012，169(1)：1-7.

[34]Zane L，Jeang KT.HTLV-1 and leukemogenesis：virus-cell interactions in the development of adult T-cell leukemia[J].Recent Results Cancer Res，2014，193：191-210.

[35]Kataoka K，Nagata Y，Kitanaka A，et al.Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma[J].Nat Genet，2015，47(11)：1304-1315.

[36]Matsuoka M，Yasunaga JI.Human T-cell leukemia virus type 1：replication，proliferation and propagation by Tax and HTLV-1 bZIP factor[J].Curr Opin Virol，2013，3(6)：684-691.

[37]Higuchi M，Takahashi M，Tanaka Y，et al.Downregulation of proapoptotic Bim augments IL-2-independent T-cell transformation by human T-cell leukemia virus type-1 Tax[J].Cancer Med，2014，3(6)：1605-1614.

[38]Linda Z，Junichiro Y，Yu M，et al.Wip1 and p53 contribute to HTLV-1 Tax-induced tumorigenesis[J].Retrovirology，2012，9(1)：114.

[39]Yoshimitsu M，White Y，Arima N.Prevention of human T-cell lymphotropic virus type 1 infection and adult T-cell leukemia/lymphoma[M].Recent Results Cancer Res，2014，193：211-225.

[40]Matsuoka M，Jeang KT.Human T-cell leukaemia virus type 1(HTLV-1)infectivity and cellular transformation[J].Nat Rev Cancer，2007，7(4)：270-280.

[41]Mesri EA，F(xiàn)eitelson MA，Munger K.Human viral oncogenesis：a cancer hallmarks analysis[J].Cell Host Microbe，2014，15(3)：266-282.

[42]Watanabe T.Adult T-cell leukemia：molecular basis for clonal expansion and transformation of HTLV-1-infected T cells[J].Blood，2017，129(9)：1071-1081.