腫瘤微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解中的作用

雷婉婷 綜述 王靜萱 審校

腫瘤細(xì)胞具有典型的多種特征，其中細(xì)胞代謝異常對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用，美國(guó)科學(xué)院院士Weinberg在2011年指出，腫瘤細(xì)胞十大顯著特點(diǎn)中應(yīng)當(dāng)納入代謝異常改變[1]。腫瘤糖代謝異常十分關(guān)鍵，德國(guó)生理學(xué)家Warburg提出了著名的“Warburg效應(yīng)”(Warburg effect)[2]：盡管腫瘤的發(fā)生過(guò)程有足夠的氧氣，腫瘤細(xì)胞也需要借助糖酵解途徑對(duì)葡萄糖加以吸收，以生成能量來(lái)促進(jìn)自身的生長(zhǎng)，而非通過(guò)線粒體氧化磷酸化途徑，并通過(guò)糖酵解途徑產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)需要的物質(zhì)。雖然Warburg效應(yīng)并不適用于所有腫瘤，但大部分惡性腫瘤已經(jīng)顯示糖酵解效率和乳酸產(chǎn)量均有上調(diào)[3]。

腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜的綜合內(nèi)環(huán)境，是影響細(xì)胞代謝的眾多因素之一[4]，它不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)展提供相對(duì)適宜的環(huán)境，同時(shí)腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用會(huì)促進(jìn)腫瘤惡化，增加腫瘤侵襲力[5-7]。研究表明[8]，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞在某些特定的器官之中對(duì)生長(zhǎng)或侵襲發(fā)揮著不可小覷的作用，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移期間，免疫/炎癥細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素-4(Interleukin，IL-4)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)等起著關(guān)鍵的作用。近年有研究表明，腫瘤細(xì)胞生存和增殖所需要的能量主要由腫瘤微環(huán)境中的免疫/炎癥因子通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生[9]。本文對(duì)腫瘤微環(huán)境基質(zhì)中的免疫/炎癥因子與腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解的作用進(jìn)行主要闡述。

1 腫瘤微環(huán)境免疫/炎癥因子和有氧糖酵解相關(guān)概述

腫瘤微環(huán)境主要由內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成。這些細(xì)胞兩兩之間雙向調(diào)節(jié)，串聯(lián)起來(lái)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異源群體通過(guò)周圍的組織呈現(xiàn)不同程度的變異、不規(guī)則的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲的能力，而腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖使其內(nèi)部常處于缺氧的狀態(tài)，選擇糖酵解通路可以提高組織細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性，避免氧化磷酸化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[8]。其次，糖酵解途徑導(dǎo)致的乳酸增加可以分解破壞腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移[9]。如果可以調(diào)節(jié)腫瘤糖酵解代謝途徑，控制腫瘤的能量代謝，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，則可以有針對(duì)性的治療惡性腫瘤。因此，腫瘤微環(huán)境中的免疫/炎癥因子對(duì)腫瘤細(xì)胞糖酵解的調(diào)節(jié)作用在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中具有重要作用。

2 免疫/炎癥因子與腫瘤細(xì)胞糖酵解

2.1 TGF-β

TGF-β廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、凋亡等多種功能[10-11]，同時(shí)對(duì)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用[12]。在腫瘤發(fā)生期間，TGF-β能夠誘導(dǎo)細(xì)胞代謝從線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)換成有氧糖酵解[13-14]，腫瘤相鄰的細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞增殖表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生構(gòu)建成新的營(yíng)養(yǎng)代謝網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)也被TGF-β1編程為有氧糖酵解，并且產(chǎn)生乳酸，供給相鄰的腫瘤細(xì)胞，形成綜合的腫瘤代謝微環(huán)境[15]。有研究對(duì)TGF-β通路在乳腺腫瘤發(fā)生中的作用做出了深入的探討，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞中TGF-β信號(hào)配體依賴性或細(xì)胞自主激活誘導(dǎo)其代謝重編程，通過(guò)下調(diào)Cav-1增加氧化應(yīng)激、線粒體自噬和糖酵解。眾所周知，氧化應(yīng)激也是線粒體自噬和糖酵解的一種有效的誘導(dǎo)劑[16]。這些代謝變化可以像病毒一樣傳播到相鄰的成纖維細(xì)胞并加速乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。雖然TGF-β途徑的活化在癌細(xì)胞中不直接影響腫瘤生長(zhǎng)，但癌細(xì)胞衍生的TGF-β配體可以以旁分泌的方式代謝重編程相鄰基質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。因此，基質(zhì)的TGF-β激活，能夠在功能上積極驅(qū)動(dòng)相鄰的正常成纖維細(xì)胞朝向分解代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)化，通過(guò)暗中的能量傳送供給腫瘤生長(zhǎng)[17]。諸多的深入研究表明，TGF-β對(duì)腫瘤發(fā)展、促進(jìn)血管的生成、促使腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲都有著關(guān)鍵的作用。

2.2 TNF-α

TNF-α是一種炎性細(xì)胞因子，其生物活性多樣，主要出自于巨噬細(xì)胞，可與其他細(xì)胞因子共同作用參與激活免疫反應(yīng)等，與癌癥的發(fā)生有密切聯(lián)系。其與受體結(jié)合形成的復(fù)合物介導(dǎo)著許多慢性炎癥疾病與腫瘤的發(fā)病[18]。有研究通過(guò)監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基中細(xì)胞96 h酸化率評(píng)估糖酵解和線粒體代謝的影響，用低劑量炎癥細(xì)胞因子TNF-α處理乳腺癌MCF-7細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)糖酵解和糖酵解峰值能力基線顯著提高，產(chǎn)生更多的乳酸[19]。同樣，2013年，Vaughan等用低劑量TNF-α處理惡變前RWPE-1和癌性LNCaP和PC-3細(xì)胞，通過(guò)發(fā)光和熒光分別測(cè)量ATP含量和乳酸分泌，得出的數(shù)據(jù)表明TNF-α增加了糖酵解、ATP產(chǎn)生和乳酸分泌，而減弱前列腺上皮細(xì)胞的氧化代謝和線粒體功能。結(jié)果表明在上述細(xì)胞模型中，微環(huán)境炎癥細(xì)胞因子TNF-α誘導(dǎo)有氧糖酵解，同時(shí)抑制氧化代謝。并且支持了低水平炎癥可以在前列腺上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)Warburg代謝，可以促進(jìn)癌癥形成和進(jìn)展的假說(shuō)[3]。

2.3 IL-4

IL-4源自于Thelper(Th)細(xì)胞，在炎癥免疫中屬于十分關(guān)鍵的細(xì)胞因子，有助于加快嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞發(fā)育的速度[20]。近些年，部分學(xué)者通過(guò)Meta分析得出IL-4的表達(dá)量和泌尿系腫瘤(如前列腺腫瘤、腎腫瘤等)具有較為緊密的關(guān)系[21]。如前所述，糖代謝是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及轉(zhuǎn)移獲得能量的主要方式。而乳酸脫氫酶A(LDH-A)則是糖代謝途徑的關(guān)鍵酶之一，在腫瘤細(xì)胞糖酵解中有著不可替代的作用。2016年，蔡志煅等[22]深入研究了IL-4對(duì)前列腺腫瘤細(xì)胞增殖的影響，并且從腫瘤細(xì)胞能量代謝方面針對(duì)IL-4對(duì)前列腺腫瘤細(xì)胞糖代謝狀況的影響展開(kāi)了剖析及探討。結(jié)果顯示，前列腺腫瘤細(xì)胞在受到IL-4刺激后，LDH-A及p-LDH-A的表達(dá)均有所上升，除此之外還發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中，乳酸的含量大大提升。由此可見(jiàn)，IL-4能夠借助LDH-A水平表達(dá)的上調(diào)，使前列腺腫瘤細(xì)胞糖酵解方式增強(qiáng)并生成大量的乳酸，進(jìn)而獲得足夠的能量以供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖[23]。

2.4 IL-6

IL-6是人類已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子之中功能最多的一個(gè)，它在免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)、血細(xì)胞的生成以及多類細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程中都起著重要的作用[24]。最初，對(duì)IL-6的研究是作為一種炎性因子，它具有促炎和抗炎的雙重作用。有研究顯示，IL-6的高水平表達(dá)以及異常的信號(hào)通路都有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還和多類惡性腫瘤病患愈后差之間具有正向關(guān)聯(lián)性[25-27]。在糖酵解途徑中，己糖激酶(HK)是首個(gè)限速酶，其涵蓋了4種亞型，其中HKⅡ在惡性腫瘤中的表達(dá)呈現(xiàn)出明顯的增高，譬如乳腺癌、肺癌等[28]。在正常肝細(xì)胞中，與有HKⅡ的線粒體進(jìn)行接連之后，HKⅡ的肝癌細(xì)胞SNU449在經(jīng)HKⅡDNA轉(zhuǎn)染后比之前的增殖速率上漲了1.5～2倍[29-30]，由此可見(jiàn)，HKⅡ有助于加快腫瘤細(xì)胞的糖酵解速率。同時(shí)，糖酵解的第二個(gè)限速酶為磷酸果糖激酶(Phosphofructokinase，PFK)，其涵蓋2個(gè)亞型，即PFK-1和PFK-2。其中，PFK-2可借助多類調(diào)節(jié)機(jī)制使自身在惡性腫瘤中的表達(dá)提升，譬如c-src、ras等原癌基因的活化。除此之外，其還能夠誘導(dǎo)丙酮酸激酶轉(zhuǎn)化成糖酵解酶復(fù)合物，促進(jìn)糖酵解過(guò)程[31-32]，進(jìn)而供應(yīng)物質(zhì)能量給相應(yīng)細(xì)胞的快速增殖。而Ando等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能激活STAT3提高PFK-2和PFK-2的表達(dá)，從而促進(jìn)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞以及人類細(xì)胞中的糖酵解途徑。研究結(jié)果表明，IL-6可以通過(guò)增強(qiáng)PFK-2和PFK-2的表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞糖酵解的進(jìn)行，進(jìn)而使細(xì)胞增殖的速度加快。

3 小結(jié)與展望

我們可以得知腫瘤之所以能在人體內(nèi)發(fā)生發(fā)展乃至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，主要依賴于腫瘤微環(huán)境基質(zhì)里存在大量的免疫/炎癥因子，而糖酵解途徑是上述過(guò)程中獲取能量的重要方式，通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解效率而產(chǎn)生相應(yīng)的能量及物質(zhì)，進(jìn)而更加有力地推動(dòng)相應(yīng)細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。隨著腫瘤微環(huán)境和糖酵解的闡明，經(jīng)多角度研究的不斷深入，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞及細(xì)胞因子對(duì)腫瘤糖酵解的影響，將會(huì)有助于深入揭示腫瘤能量代謝改變與腫瘤進(jìn)展的因果關(guān)聯(lián)，因而從代謝角度控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移，可能為臨床治療腫瘤提供新的靶標(biāo)，從而造福更多腫瘤患者。

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