長鏈非編碼RNA調(diào)控癌癥細(xì)胞信號通路的研究進(jìn)展

張中民 綜述 龐 達(dá) 審校

人類基因組中約98%的序列為非編碼DNA序列[1]，大約有90%的非編碼序列能夠轉(zhuǎn)錄生成非編碼RNA[2]。非編碼RNA最初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”[3]，但近年來研究指出非編碼RNA在細(xì)胞由正常生理狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)的過程中起著重要的作用[4-6]。長鏈非編碼RNA是一種長度大于200 nt的RNA，根據(jù)它在基因組中與蛋白編碼基因的相對位置分為五種：(1)基因間長鏈非編碼RNA，即lincRNAs。它是由兩個蛋白編碼基因之間的DNA序列轉(zhuǎn)錄生成；(2)內(nèi)含子間長鏈非編碼RNA，它是由能夠編碼蛋白質(zhì)基因的內(nèi)含子區(qū)形成；(3)雙向長鏈非編碼RNA：它可同時從與鄰近mRNA轉(zhuǎn)錄方向相同與相反兩個方向發(fā)生轉(zhuǎn)錄；(4)反義長鏈非編碼RNA：轉(zhuǎn)錄方向與鄰近mRNA轉(zhuǎn)錄方向相反；(5)正義長鏈非編碼RNA：轉(zhuǎn)錄方向與鄰近mRNA轉(zhuǎn)錄方向相同[7-9]。長鏈非編碼RNA既有促癌特點(diǎn)又能發(fā)揮抑癌作用，以直接或者間接的方式調(diào)控腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路進(jìn)而影響惡性腫瘤的生成。

當(dāng)內(nèi)外環(huán)境刺激時細(xì)胞會產(chǎn)生信號傳導(dǎo)效應(yīng)。目前有多種信號傳導(dǎo)通路被證實并且對一系列包括癌癥在內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)及基因表達(dá)過程產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。細(xì)胞信號通路通常由大量的信號傳導(dǎo)分子組成，它們直接或者間接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性從而參與轉(zhuǎn)錄過程并最終影響基因的表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明長鏈非編碼RNA參與調(diào)控多種信號傳導(dǎo)通路。本文主要論述一些經(jīng)典通路包括p53、NF-κB和PI3K/Akt。

1 長鏈非編碼RNA對基因表達(dá)的調(diào)控

長鏈非編碼RNA能夠與DNA、RNA及蛋白質(zhì)之間發(fā)生相互作用，它既可以作為一種信號傳導(dǎo)因子增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄過程，也可以作為一種誘導(dǎo)因子抑制轉(zhuǎn)錄水平，或者起著調(diào)控表觀遺傳的作用，亦可作為蛋白質(zhì)復(fù)合物的骨架，連接兩個表觀修飾的酶，從而調(diào)控基因的表達(dá)[10]。

長鏈非編碼RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控過程可以發(fā)生在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平。在轉(zhuǎn)錄水平上，長鏈非編碼RNA可以通過與轉(zhuǎn)錄復(fù)合體或者是諸如啟動子的DNA元件相互作用而直接參與轉(zhuǎn)錄過程。另外，長鏈非編碼RNA可能通過募集染色質(zhì)修飾酶參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)過程，從而促進(jìn)或者抑制多數(shù)基因的表達(dá)。例如，長鏈非編碼RNA能夠與DNA結(jié)合蛋白相互作用以阻止這些蛋白接近DNA識別元件，進(jìn)而根據(jù)靶向蛋白的特性誘導(dǎo)或者抑制轉(zhuǎn)錄。研究表明，長鏈非編碼RNA GAS5通過占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件競爭，并且阻止糖皮質(zhì)激素受體接近靶DNA[11]。類似的，一種p53誘導(dǎo)型長鏈非編碼RNA-PANDA，通過與轉(zhuǎn)錄因子NF-YA相互作用，使NF-YA從含有染色質(zhì)的靶基因中脫離[12]。有報道認(rèn)為長鏈非編碼RNA能夠募集染色質(zhì)修飾酶進(jìn)而影響表觀遺傳學(xué)水平表達(dá)[13]。例如，HOTAIR通過與PRC2(Polycomb repressive complex 2)相互作用影響癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。HOTAIR具有選擇性組蛋白修飾酶支架的功能，它通過改變組蛋白(H3K27)甲基化模式及基因表達(dá)水平從而增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲力，反之，抑制HOTAIR使得癌細(xì)胞的侵襲能力減弱[15]。

轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控主要涉及mRNA穩(wěn)定性、剪接和修飾以及蛋白質(zhì)翻譯過程調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位等。某些mRNA的半衰期短，例如c-Myc和c-Jun，但是它們在癌細(xì)胞中的穩(wěn)定性是顯著提高的。在c-Myc中，mRNA的反轉(zhuǎn)是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的主要機(jī)制，它主要通過非翻譯區(qū)域(3′-UTR)中的AU富含元件(ARE)和ARE結(jié)合因子AUF1相互作用完成調(diào)控過程，ARE和AUF1結(jié)合能夠影響靶基因的穩(wěn)定性[15]。有研究報道[16]，Linc-RoR與hnRNP1或者AUF1相互作用參與調(diào)控c-Myc mRNA的穩(wěn)定性過程。

選擇性剪接是遺傳多樣性的重要機(jī)制，它能夠影響腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。但是基因剪接的調(diào)控過程是很復(fù)雜的，剪接因子不是影響基因拼接的唯一因素，并且有時剪接因子可以共同作用選擇性的結(jié)合剪接位點(diǎn)。近來研究表明長鏈非編碼RNA參與選擇性剪接的調(diào)控過程。hnRNP A1和hnRNP C發(fā)生相互協(xié)作關(guān)系以促進(jìn)它們與外顯子剪接沉默元件或者內(nèi)含子剪接沉默元件相結(jié)合從而參與選擇性剪接的過程[17]。另一方面，MALAT1通過與絲氨酸-精氨酸蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)多種基因的選擇性剪接過程[18]。長鏈非編碼RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)同樣能夠影響蛋白質(zhì)的翻譯過程。LincRNA-p21以依賴Hur的方式抑制JunB和β-catenin蛋白翻譯過程[19]。mRNA的非編碼區(qū)域通常作為控制翻譯的調(diào)控元件，例如有報道認(rèn)為p53的翻譯受其5′端或者3′端非編碼區(qū)域的調(diào)控[20-21]，Linc-RoR通過與磷酸化的hnRNP1相互作用并且阻止p53與其5′端非編碼區(qū)域相結(jié)合從而發(fā)揮抑制p53蛋白翻譯的作用[22]。

2 長鏈非編碼RNA參與p53信號通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

p53是一種抑癌基因，它在癌癥中具有易突變和易缺失的特點(diǎn)。p53具有調(diào)控參與細(xì)胞生長、凋亡及DNA損傷修復(fù)的一系列基因的表達(dá)能力，當(dāng)p53基因敲除后，實驗小鼠雖然可以產(chǎn)生后代，但是其生長發(fā)育過程中會產(chǎn)生自發(fā)性腫瘤并且頻率較高，這說明p53蛋白與腫瘤之間存在著密切關(guān)系。目前研究表明p53與50%以上人類惡性腫瘤相關(guān)，在超過51種人類腫瘤病例中發(fā)現(xiàn)p53基因的異常表達(dá)和功能失活[23]。正常細(xì)胞中p53水平保持在穩(wěn)定狀態(tài)。對p53水平的調(diào)控主要發(fā)生在翻譯、翻譯后修飾及蛋白質(zhì)穩(wěn)定等水平。長鏈非編碼RNA能夠作為p53的效應(yīng)器，以依賴p53方式參與調(diào)控細(xì)胞信號通路下游。在正常情況下，p53蛋白的表達(dá)水平較低，MDM2能夠維持其低水平狀態(tài)。當(dāng)DNA發(fā)生損傷時，p53蛋白表達(dá)水平上調(diào)。由于一些蛋白質(zhì)修飾作用，比如磷酸化和乙酰化，使得抑制p53的主要因子MDM2不再具有直接降解p53的作用。當(dāng)DNA發(fā)生損傷時，會以一種依賴p53的方式誘導(dǎo)DINO(Damage-induced non-coding)產(chǎn)生。DINO參與細(xì)胞損傷時由p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯及凋亡過程。DINO能夠與p53相互作用從而維持p53的穩(wěn)定性；當(dāng)p53性質(zhì)穩(wěn)定時反過來與下游的DINO相互作用從而形成一個正反饋的回路，使得DNA損傷所誘導(dǎo)的p53效應(yīng)放大。當(dāng)p53被誘導(dǎo)激活時，p53信號通路需要關(guān)閉以免使細(xì)胞持續(xù)受損。在正常情況下MDM2能夠維持p53低水平狀態(tài)，但發(fā)生急性DNA損傷時，細(xì)胞需要一種機(jī)制能夠使得p53通路迅速關(guān)閉，此時MDM2單獨(dú)不足以產(chǎn)生強(qiáng)烈效應(yīng)。近來研究表明，除了一些蛋白因子參與p53信號通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之外，長鏈非編碼RNA同樣在這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起著重要的作用[24]，長鏈非編碼RNA能夠參與調(diào)控p53的穩(wěn)定性并且作為p53的效應(yīng)器，以依賴p53方式參與調(diào)控細(xì)胞信號通路下游并且影響p53的穩(wěn)定性[25]。在這種情況下，一些長鏈非編碼RNA能夠起著關(guān)閉p53通路的作用，例如Linc-RoR[25]。當(dāng)DNA發(fā)生損傷時，p53誘導(dǎo)Linc-RoR的生成，Linc-RoR攜帶與p53相結(jié)合的保守位點(diǎn)，同時Linc-RoR能夠持續(xù)抑制p53的表達(dá)，降低p53蛋白的翻譯，使得p53信號傳導(dǎo)通路失去活性，從而加速p53通路關(guān)閉[25]。除此之外，lincRNA-p21也能夠抑制p53信號傳導(dǎo)通路，PANDA能夠參與p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期中細(xì)胞的生長和凋亡[26]。另有研究認(rèn)為Loc285194可以作為p53的感受器并且能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長[27]。

3 長鏈非編碼RNA介導(dǎo)的NF-κB信號傳導(dǎo)通路

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，它幾乎在所有的細(xì)胞類型中表達(dá)。NF-κB信號通路在多種生物學(xué)過程中都起著重要的作用，NF-κB具有明顯抑制細(xì)胞凋亡的功能，它參與炎癥的發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞的生長以及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[28-30]。NF-κB以異源三聚體復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，這種復(fù)合物是由p50、p65及具有抑制作用的IκBα亞基單位組成。當(dāng)受到如TNF-α的刺激時，IκBα發(fā)生磷酸化或乙酰化改變，p65/p50亞基進(jìn)入細(xì)胞核中調(diào)控相應(yīng)目的基因的表達(dá)[31]。當(dāng)NF-κB及其下游靶點(diǎn)的調(diào)控過程發(fā)生異常時，會發(fā)生炎癥、耐藥及癌癥轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程[32]。NF-κB在很多腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常，如在75%的乳腺癌患者病理標(biāo)本中NF-κB的表達(dá)比鄰近正常組織中高很多倍[33]。此外，NF-κB對腫瘤轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，它能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表達(dá)。NF-κB不僅可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管生成；而且還能通過調(diào)節(jié)COX2等基因的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤生長。有研究表明，長鏈非編碼RNA能夠作為NF-κB復(fù)合體的支撐結(jié)構(gòu)從而對NF-κB信號通路產(chǎn)生直接的影響[34-35]。與NF-κB相互作用的長鏈非編碼RNA(簡稱NKILA)通過IKK阻止NF-κB/IB復(fù)合體中IκB磷酸化[36]。NKILA主要存在于細(xì)胞質(zhì)中并且能夠抑制NF-κB自身活化及由細(xì)胞因子刺激的NF-κB的活化，因此有研究表明低水平的NKILA與乳腺癌的轉(zhuǎn)移及患者的不良預(yù)后相關(guān)[36]。另有一些長鏈非編碼RNA以間接方式影響NF-κB信號傳導(dǎo)通路過程，例如在卵巢癌中HOTAIR通過多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)抑制IκBα的轉(zhuǎn)錄，由于IκBα能夠抑制NF-κB，因此當(dāng)IκBα處于低水平時，NF-κB的活化狀態(tài)能夠長時間持續(xù)下去，受NF-κB調(diào)控的基因的表達(dá)水平也會上升[36]。此外，HOTAIR能夠通過依賴cAMP的蛋白激酶(PKA)，或者細(xì)胞核激酶如MSK1和MSK2來激活NF-κB通路[37]。

4 長鏈非編碼RNA調(diào)控Akt信號傳導(dǎo)通路

目前有研究認(rèn)為蛋白激酶B(Akt)在細(xì)胞的存活、凋亡以及惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要的作用[38]。在Akt信號通路的上游，生長因子首先與酪氨酸激酶受體結(jié)合，通過PI3K生成第二信使PIP3，其隨后激活下游靶點(diǎn)Akt。在此過程中有多種因子參與Akt活性的調(diào)控，其中包括PI3K和PTEN。PI3K是一種正性調(diào)控Akt的激酶，它能夠使PIP2轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP3；PTEN的作用與PI3K相反，它是一種負(fù)性調(diào)控Akt的磷酸酶，能夠使得PI3K反轉(zhuǎn)為PIP2。近年研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Akt通路通過下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤的浸潤。內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是調(diào)節(jié)血管生成和血管張力的主要因子，轉(zhuǎn)染促生長因子(IGF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的內(nèi)皮細(xì)胞可以通過PI3K通路誘導(dǎo)eNOS的合成，進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成[39]。黏附、遷移和侵襲是腫瘤細(xì)胞的主要特征，有研究表明轉(zhuǎn)染活化型Akt腫瘤細(xì)胞幾乎都出現(xiàn)在細(xì)胞集落的邊緣，而PI3K抑制劑可阻斷這種分布效應(yīng)，這說明Akt在一定程度上促進(jìn)腫瘤侵襲[40]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，一種長鏈非編碼RNA AK023948直接參與Akt信號通路調(diào)控過程，當(dāng)把AK023948基因敲除或者使其表達(dá)沉默時，Akt的活性受到抑制；當(dāng)在敲除的細(xì)胞系(KO細(xì)胞系)中重新表達(dá)AK023948時，Akt的活性恢復(fù)[41]。因此，長鏈非編碼RNA-AK023948能夠正性調(diào)控Akt信號傳導(dǎo)通路。有些長鏈非編碼RNA以直接或者間接的方式參與Akt信號通路的調(diào)控。例如，F(xiàn)ER1L4通過促進(jìn)PTEN的表達(dá)抑制Akt的活性[42]。在骨肉瘤細(xì)胞中，當(dāng)MALAT1被敲降后pAkt的水平明顯受到抑制；而當(dāng)MALAT1異位過表達(dá)時能夠通過激活PI3K/Akt信號級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[43]。

5 小結(jié)與展望

細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的過程中起著重要的作用。長鏈非編碼RNA參與某些信號傳導(dǎo)通路的過程，從而能夠直接或者間接影響腫瘤生成的過程。因此，長鏈非編碼RNA能夠起著致癌或者抑癌的作用。值得注意的是，單獨(dú)的長鏈非編碼RNA可能不足以驅(qū)動細(xì)胞信號傳導(dǎo)，有時可能需要借助信號傳導(dǎo)分子直接間接影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路過程。當(dāng)前研究面臨的一個重要的挑戰(zhàn)是如何識別長鏈非編碼RNA自身所攜帶的功能結(jié)構(gòu)域及探究這些結(jié)構(gòu)域與相應(yīng)配體發(fā)生何種相互作用關(guān)系。因此，我們希望通過更進(jìn)一步了解長鏈非編碼RNA結(jié)構(gòu)及其在腫瘤中發(fā)揮作用的機(jī)制來找到更多有潛在臨床應(yīng)用價值的長鏈非編碼RNA，從而為腫瘤患者的診斷及治療帶來福音。

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