Eph受體家族在肺癌中的研究進(jìn)展及作為肺癌治療靶點(diǎn)的可能

何佳雯 綜述 陳公琰 審校

全世界每年約一百多萬人死于肺癌，占所有惡性腫瘤相關(guān)性死亡的第1位[1]。在我國，肺癌也是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]。根據(jù)組織學(xué)可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。非小細(xì)胞肺癌進(jìn)一步可分為三種主要的亞型：腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌[3]。盡管近年來許多其他類型癌癥的生存率有所提高，肺癌的5年生存率仍然相對(duì)較差，主要是由于肺癌患者的早期癥狀不典型，確診時(shí)已為晚期，因此，早期診療手段的發(fā)展對(duì)于肺癌患者的治療以及預(yù)后顯得尤為重要。

促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體(Erythropoietin-producing hepatocellular receptor，Eph)及其配體 Ephrin，作為受體酪氨酸激酶(RTK)中最大的家族，在肺癌中的作用和對(duì)癌癥的治療潛力受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。Eph家族由至少15個(gè)受體和9個(gè)配體組成。根據(jù)序列同源性和結(jié)合配體的不同分為兩類：A類和B類，A類Eph受體同糖基磷酸化肌醇(GPI)錨定的EphrinA結(jié)合，而B類Eph受體同跨膜蛋白EphrinB結(jié)合[4-5]。Eph受體是一種膜結(jié)合型I型糖蛋白，由N-末端糖基化配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)具有酪氨酸激酶活性區(qū)域構(gòu)成。A類Ephin配體(Ephrin A1-A5)通過GPI連接質(zhì)膜的外層。B類Ephrin配體(Ephrin B1-B3)為跨膜蛋白，高度保守的胞質(zhì)尾區(qū)為一個(gè)具有PDZ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合基序。Eph受體和Ephrin配體的結(jié)構(gòu)共同決定了他們相互作用的特異性和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Eph受體同Ephrin配體相結(jié)合后為雙向信號(hào)，這種特異性使后續(xù)的信號(hào)處理更為復(fù)雜，也有助于在不同生理和病理狀態(tài)下Eph-Ephrin信號(hào)的精細(xì)調(diào)控[6]。

本文將闡述肺癌中Eph受體及Ephrins的研究，包括他們的表達(dá)，在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制以及作為靶向治療靶點(diǎn)的潛能。

1 Eph受體家族在肺癌中的表達(dá)

Eph受體家族及配體Eprins在肺癌組織中廣泛表達(dá)[7-10]。其中EphA2在肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌中均有高表達(dá)[11]。Brannan等[12]研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者EphA2高表達(dá)相比低表達(dá)有較差的無進(jìn)展生存期，而且是非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)時(shí)間和轉(zhuǎn)移時(shí)間的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，表明EphA2可作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)。EphA2的表達(dá)也同患者的吸煙史呈正相關(guān)。此外研究表明EphA2是RAS和EGFR在其他種癌癥中的靶基因[12-13]，K-ras基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中EphA2的表達(dá)增加，與EGFR的活性呈正相關(guān)，而與EGFR突變無相關(guān)性[14]。

EphA3在肺癌細(xì)胞中突變最為常見，因此也被視為肺癌潛在的驅(qū)動(dòng)因素。Lisabeth等[15]人構(gòu)建了28 個(gè)EphA3的突變體，系統(tǒng)的研究了其對(duì)EphA3功能的影響。許多EphA3的突變體損傷了激酶活性、同Ephrin配體結(jié)合力、降低EphA3的細(xì)胞表面定位的水平，這表明體細(xì)胞的突變可能破壞了EphA3 配體和激酶依賴的腫瘤抑制功能。 雖然Eph受體及Ephrins配體在肺癌中有顯著的異常表達(dá)，但其功能失調(diào)的機(jī)制尚未明確。

2 Ephs/Ephrins在肺癌中的作用與相關(guān)機(jī)制

Eph及Ephrins廣泛參與肺癌的各種生理活動(dòng)，包括血管的發(fā)生、組織邊界的形成、細(xì)胞遷移、軸突導(dǎo)向和突觸可塑性[16]。

2.1 對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)及生存的影響

EphA2在肺癌中的過表達(dá)和它作為肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素表明了其致癌作用。Faoro等在H2170鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株和2/28例的鱗狀細(xì)胞癌患者的樣本中檢測(cè)到了EphA2的G391R突變。隨后，他們發(fā)現(xiàn)WT和G391R突變的 EphA2可增進(jìn)BEAS-2B細(xì)胞不依賴支持物生長(zhǎng)，表明其較高的致癌可能。而且EphA2 WT或EphA2 G391R都可以激活mTOR及其下游的p70 S6激酶，而G391R相比其對(duì)照組野生型對(duì)mTOR通路激活作用更強(qiáng)。mTOR和p70 S6激酶的活化可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活，這也解釋了EphA2 WT和EphA2 G391R過表達(dá)細(xì)胞生存率的提升[11]。關(guān)于EphA2的另一研究顯示，EphA2 人工可溶性配體 EphrinA1-Fc降低惡性間皮瘤細(xì)胞中EphA2的表達(dá)，并抑制絲裂霉素(MMC)的增殖。轉(zhuǎn)染EphrinA1的 MMC抑制3D基質(zhì)膠中腫瘤組織的生長(zhǎng)[17]。體外實(shí)驗(yàn)中EphrinA1結(jié)合微球蛋白能有效抑制非小細(xì)胞肺癌腫瘤團(tuán)在基質(zhì)膠中的生長(zhǎng)[18]。

在EphB亞家族中，EphB3在非小細(xì)胞肺癌臨床標(biāo)本和細(xì)胞系中的表達(dá)明顯上調(diào)。Ji等[19]通過控制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中EphB3的水平，表明EphB3同細(xì)胞生長(zhǎng)生存相關(guān)，亦影響細(xì)胞能動(dòng)性，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中過表達(dá)的EphB3通過激酶依賴的方式加速了細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)，沉默EphB3則抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，TRAF2作為TNF家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)因子，同EphB3相互作用，激活Caspase-8誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而從另一方面調(diào)節(jié)細(xì)胞生存。

2.2 與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Eph及Ephrins在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中被認(rèn)為是觸發(fā)排斥和吸引信號(hào)的導(dǎo)向分子，從而在微環(huán)境中直接引導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。它們也密切參與調(diào)控細(xì)胞骨架重排，是轉(zhuǎn)移過程的理想調(diào)控者。研究表明，EphB3在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)比正常匹配組織中多，而且EphB3的表達(dá)水平與患者的臨床特征，如腫瘤大小、分化和轉(zhuǎn)移相關(guān)。過表達(dá)的EphB3通過激酶依賴的方式刺激非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移，而降低EphB3會(huì)導(dǎo)致其黏著數(shù)增加，并抑制細(xì)胞的遷移以及在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移[19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)盡管EphB3在非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)，但它的同源配體EphrinB1或EphrinB2表達(dá)明顯下調(diào)，受體的酪氨酸磷酸化也相應(yīng)減少。過表達(dá)EphB3的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，活化的EphB3抑制體外的細(xì)胞遷移和體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，因此，EphB3磷酸化的低水平是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所需的條件[20]。

Eph受體對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移不僅僅是促進(jìn)作用，還包括例如下調(diào)的EphB4降低了乳腺癌細(xì)胞的生存率、增殖以及遷移和侵襲[21]；EphrinB2活化的EphB4抑制細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、侵襲和體內(nèi)腫瘤的形成[22]。EphrinA1激活的 EphA2抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺癌細(xì)胞的趨化遷移，而EphA2高表達(dá)通過一種配體依賴的方式促進(jìn)細(xì)胞遷移[23]。這種矛盾可以歸因于Eph-Ephrin信號(hào)雙向調(diào)節(jié)的獨(dú)特性。Eph受體的激酶依賴性和非依賴性下游信號(hào)通路造成了Eph受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性，從而造成對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的雙向影響。

2.3 血管生成中的作用

Eph及Ephrins參與血管生成的關(guān)鍵步驟，包括旁分泌細(xì)胞之間接觸、細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和細(xì)胞遷移。越來越多的研究表明Ephs 及其配體在腫瘤血管生成中起重要作用。Favre等[23]檢測(cè)了參與成人肺內(nèi)皮細(xì)胞血管發(fā)育和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)Eph家族中的眾多成員，例如EphrinA1、EphrinB1、EphrinB2和EphB4都參與血管的發(fā)生發(fā)展。

在促血管生成因子的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)能夠誘導(dǎo)EphrinB2表達(dá)上調(diào)，而對(duì) EphB4 的表達(dá)無明顯影響，其作用機(jī)制可能是通過 Notch 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的[24]。此外，Notch信號(hào)通路Delta樣配體4抗體(DLL4)作為Notch配體之一，對(duì)血管發(fā)育有著重要作用。封鎖DLL4通過非生產(chǎn)性血管的生成來增加血管密度和減少組織灌注，從而抑制NSCLC的生長(zhǎng)。Yamanda等發(fā)現(xiàn)了封鎖DLL4能讓VEGF-DLL4-Ephrinb2級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)參與非生產(chǎn)型血管生成，表明EphrinB2/EphB信號(hào)在非小細(xì)胞肺癌非生產(chǎn)性血管生成中起到重要作用[25]。肺癌中Eph受體家族對(duì)血管生成的作用研究較少，但在乳腺癌、胃癌、胰腺癌等腫瘤中的研究可以為其提供有力依據(jù)。

2.4 參與腫瘤的耐藥

肺癌患者即使早期確診及治療，五年生存率仍較低，其中一個(gè)主要原因是肺癌細(xì)胞耐藥的產(chǎn)生，尤其是多藥耐藥(MDR)。因此，如何克服多藥耐藥是肺癌治療中的難題之一。在多藥耐藥相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA的異?？蓪?dǎo)致肺癌耐藥[27]。NCI-H69AR是小細(xì)胞肺癌的一個(gè)多藥耐藥細(xì)胞株，相比母株NCI-H69其EphA3的表達(dá)顯著降低，沉默EphA3表達(dá)可顯著增加SCLC細(xì)胞對(duì)化療藥物ADM、DDP、CP-16的耐藥性，能夠提升藥物作用后的細(xì)胞生存率，升高IC50值；上調(diào)EphA3表達(dá)結(jié)果則正相反。研究發(fā)現(xiàn)EphA3通過PI3K/BMX/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)SCLC的多藥耐藥。miRNA靶基因分析顯示，EphA3 3′-UTR與miR-7具有互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)，提示miR-7對(duì)EphA3可能有靶向調(diào)節(jié)作用。上調(diào)和下調(diào)miR-7的表達(dá)水平，可導(dǎo)致SCLC細(xì)胞中EphA3的表達(dá)降低或升高，以及細(xì)胞耐藥性、生存率和IC50的一系列變化，且miR-7亦通過PI3K/BMX/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)SCLC的耐藥性，Spearman相關(guān)分析顯示，miR-7和EphA3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，過表達(dá)或沉默EphA3能降低或增加miR-7的表達(dá)，表明兩者之間具有雙向調(diào)控作用，共同參與SCLC的耐藥性調(diào)節(jié)[28]。髓系白血病及多發(fā)性骨髓瘤中Eph受體介導(dǎo)的耐藥的研究取得了一定進(jìn)展，可以為肺癌的研究提供理論依據(jù)[29-30]。

3 Ephs/Ephrins在肺癌中靶向治療的可能

繼表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑使有EGFR突變的肺癌患者獲益后，研究人員的注意力集中在其他酪氨酸激酶受體作為肺癌的潛在藥物靶點(diǎn)的可能。

EphA2在肺癌中的高表達(dá)及其顯著的預(yù)后價(jià)值，使它成為Eph家族中最受關(guān)注的一個(gè)受體。EphrinA1已經(jīng)被證實(shí)能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，其歸結(jié)于EphA2表達(dá)的下調(diào)，Lee等研究了EphrinA1偶聯(lián)白蛋白微球(MS)對(duì)體外NSCLC的生長(zhǎng)和遷移的影響。他們發(fā)現(xiàn)EphrinA1 偶聯(lián)白蛋白微球?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌細(xì)胞的遷移和基質(zhì)膠中集落的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，卻只有極微的毒性作用，說明EphA2可能成為非小細(xì)胞肺癌靶向治療的靶點(diǎn)之一[18]。達(dá)沙替尼是一種口服的BCR/ABL和Src家族雙重激酶抑制劑，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病患者。有研究表明EphA2在達(dá)沙替尼敏感的細(xì)胞系中呈高表達(dá)，且達(dá)沙替尼可以抑制其表達(dá)[31]。Li等采用定量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，確定了EphA2、EphB2和EphB4在肺癌中為達(dá)沙替尼的作用靶點(diǎn)[32]。雖然達(dá)沙替尼在未經(jīng)基因篩選的晚期NSCLC患者中的Ⅱ期研究療效并不理想，但它可能適用于對(duì)達(dá)沙替尼敏感的NSCLC患者亞群，或用于非小細(xì)胞肺癌的綜合治療，這些還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)[33]。

XL647是一種口服的多受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制對(duì)象包括EGFR、VEGFR2、HER2和EphB4。XL647能夠抑制細(xì)胞增殖，并抑制厄洛替尼耐藥的H1975細(xì)胞系(L858R和T790 M雙突變)中EGFR通路的激活。體內(nèi)的療效研究顯示，XL647在很大程度上抑制了H1975移植瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)降低了腫瘤EGFR信號(hào)通路和腫瘤血管密度。一項(xiàng)XL647對(duì)一線治療、EGFR突變富集的非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性的II期研究顯示，EGFR突變患者在使用XL647作為一線治療時(shí)，有57%的客觀緩解率[34]。

EphA3受體被視為肺癌的潛在驅(qū)動(dòng)因素，針對(duì)它的藥物：Ifabotuzumab，原名KB004，在體外實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，激活A(yù)DCC，破壞腫瘤血管，抑制骨髓微環(huán)境下的生存信號(hào)。Ifabotuzumab對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞異種移植瘤有顯著抑制效果[35]，然而血液惡性腫瘤患者獲益較少[36]，關(guān)于肺癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)還未進(jìn)行。

雖然Eph受體作為靶向藥物的研究及臨床實(shí)驗(yàn)較少，但是其家族的很多成員，例如EphA2、EphA3、EphB3、EphB4等都已被證實(shí)密切參與腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移以及體內(nèi)的進(jìn)展，展示出極大的作為肺癌靶向治療靶點(diǎn)的潛能，值得我們的進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明Eph受體及Ephrins配體在肺癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著復(fù)雜作用。在惡性疾病中Eph家族和Ephrin配體顯示出對(duì)細(xì)胞存活、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移以及血管生成等多方面的影響。然而，他們?cè)诜伟┲械拇蟛糠肿饔煤途唧w機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。此外，考慮到Eph-Ephrin的雙向信號(hào)作用，以及在肺中多種細(xì)胞類型(人肺癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等)的普遍表達(dá)，Eph/Ephrin的靶向治療藥物設(shè)計(jì)要避免在體內(nèi)的非靶向作用，進(jìn)行系統(tǒng)而全面的臨床實(shí)驗(yàn)及分析，確保藥物的精準(zhǔn)作用和用藥安全。

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