Galectin-9與多種惡性腫瘤的研究進(jìn)展及作用機(jī)制探討

張永欣 綜述 黃 河 審校

雖然外科技術(shù)水平不斷提高，生物治療、基因治療等綜合治療手段日益豐富，惡性腫瘤依然嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命健康。針對(duì)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中分子機(jī)制的研究，細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤免疫等方面進(jìn)行靶向分子檢測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物，為臨床早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、預(yù)測(cè)預(yù)后、監(jiān)視轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提供理論依據(jù)，從而完善腫瘤療法，提高腫瘤患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

Galectin-9在多種惡性腫瘤中表達(dá)，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Galectin-9屬于串聯(lián)重復(fù)的半乳糖凝集素，包含兩個(gè)同源的互補(bǔ)決定簇(Complementarity-determining regions，CDR)。根據(jù)不同的肽鏈長(zhǎng)度分為三型，長(zhǎng)鏈Galectin-9L，由58個(gè)氨基酸構(gòu)成，中鏈Galectin-9M，由26個(gè)氨基酸構(gòu)成，短鏈Galectin-9S，由14個(gè)氨基酸構(gòu)成[1]。Galectin-9的基因位于人類(lèi)染色體17q11.1，含有11個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄區(qū)長(zhǎng)度約1.7 kb，編碼34～39 kDa的蛋白。Galectin-9的生物學(xué)功能主要包括趨化嗜酸性粒細(xì)胞[2]，在不同生理和病理狀況下的免疫調(diào)節(jié)[3-4]，調(diào)節(jié)細(xì)胞聚集與黏附，參與多種腫瘤細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的調(diào)控。

1 Galectin-9與多種惡性腫瘤關(guān)系

Galectin-9在多種惡性腫瘤中呈低表達(dá)，與臨床分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。Choi等分析發(fā)現(xiàn)Galectin-9表達(dá)陽(yáng)性組胃癌患者相較于陰性組死亡率顯著降低，Galectin-9陽(yáng)性表達(dá)表現(xiàn)出改善胃癌患者預(yù)后的趨勢(shì)[5]。Yang等發(fā)現(xiàn)相比正常或鄰近組織，Galectin-9基因表達(dá)在腫瘤組織中明顯降低，胃癌患者的臨床分期、病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及生存率均與Galectin-9表達(dá)相關(guān)[6]。Jiang等研究表明高表達(dá)的Galectin-9和低表達(dá)的Tim-3與胃癌患者長(zhǎng)期生存率顯著相關(guān)，Galectin-9及Tim-3的表達(dá)可能是潛在的胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素[7]。Wang等發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組織中Galectin-9表達(dá)低于對(duì)應(yīng)的癌旁組織，高表達(dá)的Galectin-9水平與腫瘤患者TNM早期分期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、良好的組織分化和更長(zhǎng)的生存時(shí)間相關(guān)[8]。Punt等發(fā)現(xiàn)表達(dá)Galectin-9的宮頸癌患者表現(xiàn)出了較高的生存改善，Galectin-9可能代表了一種有益的影響[9]。Schulkens等表示Galectin-1和Galectin-9 Δ5是早期非小細(xì)胞肺癌的潛在預(yù)后標(biāo)志物，使用Kaplan-Meier生存分析顯示，Galectin-9 Δ5表達(dá)在中位數(shù)以下的患者生存期明顯縮短[10]。上述研究表明Galectin-9能夠判斷多種惡性腫瘤患者預(yù)后，有希望作為新的腫瘤標(biāo)志物，成為潛在治療靶點(diǎn)。

2 Galectin-9抗腫瘤的可能機(jī)制

2.1 Galectin-9與惡性腫瘤細(xì)胞凋亡

Galectin-9在不同類(lèi)型T細(xì)胞系，如MOLT-4人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞系，Jurkat急性T細(xì)胞白血病細(xì)胞系中以時(shí)間和劑量依賴(lài)性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮作用依靠其半乳糖苷結(jié)構(gòu)，Ca2+-鈣蛋白酶-Caspase-1信號(hào)通路可能參與其作用機(jī)制[11-12]。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中Galectin-9可以通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，激活JNK與p38 MAP蛋白激酶通路從而激活Caspaes-8，引發(fā)Caspaes-9和Caspaes-3的級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖的作用[13]。對(duì)于慢性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，Galectin-9涉及內(nèi)在的細(xì)胞凋亡途徑，誘導(dǎo)ATF3(細(xì)胞死亡的重要介質(zhì))表達(dá)，并不依賴(lài)于細(xì)胞死亡受體(例如Bcl-2家族)[14]。Galectin-9能夠誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡，但具體的細(xì)胞表面受體并不明確[15]。

Tim-3是腫瘤免疫系統(tǒng)中一種重要的免疫調(diào)節(jié)分子。胃癌患者的單核細(xì)胞上的Tim-3水平顯著上調(diào)，Galectin-9/Tim-3信號(hào)能顯著刺激單核細(xì)胞分泌IL-6、IL-8和IL-10，表明Galectin-9/Tim-3信號(hào)能夠通過(guò)影響單核細(xì)胞進(jìn)而調(diào)節(jié)胃癌進(jìn)展[16]。Galectin-9在胃癌細(xì)胞系中能夠通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白、Caspaes-3蛋白表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，MGC-803細(xì)胞中并未觀察到Galectin-9和Tim-3的直接作用，提示Galectin-9可能不是通過(guò)Galectin-9/Tim-3途徑發(fā)揮作用[6]。

Takano等發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞中Galectin-9能夠上調(diào)CCK18(Caspase-cleaved keratin 18)的表達(dá)水平，提示Galectin-9可以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。Galectin-9還可以降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(VEGFR-3)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(IGF-1R)的磷酸化，調(diào)節(jié)RTK通路和血管生成相關(guān)的分子，從而抑制人胃癌細(xì)胞的增殖[17]。Kobayashi等在膽管癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的機(jī)制，Galectin-9可以上調(diào)CCK18表達(dá)，通過(guò)Caspase介導(dǎo)的內(nèi)在凋亡通路誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞凋亡，也觀察到Galectin-9能夠減少EGFR、IGF-1R和FGFR3的磷酸化[18]。Tadokoro等研究表明Galectin-9能夠上調(diào)CCK18和p53表達(dá)水平誘導(dǎo)膽囊癌細(xì)胞凋亡[19]，Galectin-9能夠上調(diào)CCK18、Caspase-3和Caspase-7，誘導(dǎo)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞的凋亡[20]。Akashi等發(fā)現(xiàn)Galectin-9能夠增加CCK18的表達(dá)，活化Caspase-3和Caspase-9從而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡[21]。Galectin-9可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞系在體外的凋亡，上述研究表明細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制取決于細(xì)胞系，目前實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有明確Galectin-9誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的共同途徑[22-23]。

2.2 Galectin-9與惡性腫瘤血管生成

Galectin-9的表達(dá)可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活化，影響新血管的生成。IFN-γ可以誘導(dǎo)Galectin-9在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，其作用機(jī)制可能與HDAC3相關(guān)，HDAC3通過(guò)PI3K/IRF3信號(hào)通路調(diào)節(jié)Galectin-9在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)[24-25]。Takano等發(fā)現(xiàn)Galectin-9可以降低VEGFR-3和IGF-1R的磷酸化，調(diào)節(jié)RTK通路和血管生成相關(guān)的分子，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移[17]。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo中Galectin-9L表達(dá)能夠下調(diào)E-選擇素水平，而Galectin-9M和Galectin-9S上調(diào)E-選擇素水平，三種不同亞型通過(guò)不同方式調(diào)節(jié)E-選擇素水平，介導(dǎo)LoVo細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的體外黏附[26]。Galectin-9能夠在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤血管生成相關(guān)因子，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，然而Galectin-9在內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成中具體的作用機(jī)制尚未清楚，需要進(jìn)一步研究。

2.3 Galectin-9與惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

Galectin-9可以誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的聚集，Galectin-9 mRNA與蛋白高表達(dá)促使黑色素瘤細(xì)胞集落形成。相較于良性黑色素痣中高表達(dá)的Galectin-9蛋白，黑色素瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)低表達(dá)，而轉(zhuǎn)移灶中Galectin-9蛋白的下調(diào)更為明顯。高表達(dá)的Galectin-9與黑色素瘤疾病進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)，黑色素瘤中高水平表達(dá)的Galectin-9可能提示疾病更好的預(yù)后[27]。Galectin-9參與乳腺癌MCF7細(xì)胞的聚集，降低MCF7細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。低表達(dá)的Galectin-9蛋白水平與乳腺癌患者高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示Galectin-9可能是乳腺癌患者轉(zhuǎn)移潛能的預(yù)后因素[28]。

Cho等發(fā)現(xiàn)PPARγ可以通過(guò)直接結(jié)合Galectin-9 DNA的啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)Galectin-9轉(zhuǎn)錄，上調(diào)Galectin-9表達(dá)水平，發(fā)揮抗腫瘤作用。PPARγ與Galectin-9表達(dá)增強(qiáng)能夠增加EMT相關(guān)因子E鈣黏蛋白表達(dá)，降低N-鈣黏蛋白、纖連蛋白、Snail、Twist和Slug水平，從而抑制胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，提示PPARγ和Galectin-9可能是胃癌的潛在治療靶點(diǎn)[29]。Nobumoto等實(shí)驗(yàn)證明Galectin-9可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞上黏附分子整合素、CD44和血管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的配體的結(jié)合來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的附著和侵襲，Galectin-9可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞Colon26的肺轉(zhuǎn)移。因此，Galectin-9可能通過(guò)影響EMT相關(guān)因子，也可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞表面跨膜蛋白和黏附分子發(fā)揮其抑制胃腸道腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用[30]。

2.4 Galectin-9與惡性腫瘤免疫

惡性腫瘤的治療方法由傳統(tǒng)的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療逐漸向免疫治療轉(zhuǎn)變，免疫療法通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫能力抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而Galectin-9的免疫調(diào)節(jié)作用十分復(fù)雜。Galectin-9可以誘導(dǎo)趨化嗜酸性粒細(xì)胞，而嗜酸性粒細(xì)胞可以做為腫瘤預(yù)后良好的標(biāo)志物[31]。Galectin-9能夠誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化、Th1細(xì)胞凋亡、Th2細(xì)胞遷移發(fā)揮免疫抑制活性。Galectin-9具有免疫抑制功能，然而Galectin-9低表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)，可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中Galectin-9就已經(jīng)缺失，多種免疫逃避模式形成促使腫瘤轉(zhuǎn)移[32]。

另一方面，Galectin-9在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[33]，Galectin-9/TIM-3信號(hào)通路能夠?qū)箰盒阅[瘤細(xì)胞對(duì)于免疫療法的耐藥機(jī)制，有望做為髓系白血病檢查點(diǎn)阻斷治療的靶點(diǎn)[34-35]。在荷瘤小鼠中Galectin-9能夠通過(guò)與T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白域(TIM-3)反應(yīng)增加(TIM)-3+樹(shù)突狀細(xì)胞與CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫[36]。Kadowaki等采用Lewis肺癌細(xì)胞小鼠模型進(jìn)行研究表明，Galectin-9能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化成漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的活化，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間[37]。Clayton和Nobumoto等發(fā)現(xiàn)肉瘤、黑色素瘤模型中Galectin-9強(qiáng)化CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞，發(fā)揮其抗腫瘤免疫活性[38-40]。Wang等人發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組織中Galectin-9通過(guò)Rho/ROCK1信號(hào)通路調(diào)節(jié)F-肌動(dòng)蛋白極化從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的遷移能力，Galectin-9可能成為結(jié)腸癌免疫治療的新靶點(diǎn)[8]。

2.5 Galectin-9與惡性腫瘤表觀遺傳調(diào)控

Galectin-9在胃癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞中可以改變miRNA表達(dá)譜，表明miRNA可能參與Galectin-9的抗腫瘤作用機(jī)制[17-20]。Yang等研究表明高表達(dá)的Galectin-9和miR-455-5p與結(jié)腸癌HT29細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)，miR-455-5p能夠直接作用于Galectin-9的3′-非翻譯區(qū)降低其表達(dá)[41]。Fujita發(fā)現(xiàn)Galectin-9能夠通過(guò)miR-1246-DYRK1A-caspase-9軸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[42]。

3 小結(jié)與展望

Galectin-9在多種惡性腫瘤組織表現(xiàn)出抑癌作用，且Galectin-9高表達(dá)的患者預(yù)后更好。Galectin-9能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、參與NK細(xì)胞的抗腫瘤活性等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用依賴(lài)其β-半乳糖苷結(jié)構(gòu)。Galectin-9在不同細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制不同，一些蛋白如CCK18、ATF3、VEGFR-3、IGF-1R參與作用，發(fā)現(xiàn)Ca2+-鈣蛋白酶-Caspase-1、JNK-p38 MAP蛋白激酶-Caspase-8等通路，miRNA可能參與調(diào)節(jié)。Galectin-9存在于細(xì)胞的不同部位，通過(guò)影響?zhàn)じ椒肿雍虴MT相關(guān)因子可以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Galectin-9有望做為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥治療惡性腫瘤，針對(duì)不同的腫瘤需要進(jìn)行更精準(zhǔn)的機(jī)制研究，完善相關(guān)信號(hào)通路信息，為臨床治療惡性腫瘤提供更多證據(jù)，改善腫瘤患者的預(yù)后。

1 Madireddi S，Eun SY，Mehta AK，et al.Regulatory T cell-mediated suppression of inflammation induced by DR3 signaling is dependent on Galectin-9[J].J Immunol，2017，199(8)：2721-2728.

2 Liu Z，Han H，He X，et al.Expression of the Galectin-9-Tim-3 pathway in glioma tissues is associated with the clinical manifestations of glioma[J].Oncol Lett，2016，11(3)：1829-1834.

3 Asayama T，Tamura H，Ishibashi M，et al.Functional expression of Tim-3 on blasts and clinical impact of its ligand galectin-9 in myelodysplastic syndromes[J].Oncotarget，2017，8(51)：88904-88917.

4 Arikawa T，Saita N，Oomizu S，et al.Galectin-9 expands immunosuppressive macrophages to ameliorate T-cell-mediated lung inflammation[J].Eur J Immunol，2010，40(2)：548-558.

5 Choi SI，Seo KW，Kook MC，et al.Prognostic value of tumoral expression of galectin-9 in gastric cancer[J].Turk J Gastroenterol，2017，28(3)：166-170.

6 Yang J，Zhu L，Cai Y，et al.Role of downregulation of Galectin-9 in the tumorigenesis of gastric cancer[J].Int J Oncol，2014，45(3)：1313-1320.

7 Jiang J，Jin MS，Kong F，et al.Decreased galectin-9 and increased Tim-3 expression are related to poor prognosis in gastric cancer[J].PLoS One，2013，8(12)：e81799.

8 Wang Y，Sun J，Ma C，et al.Reduced expression of Galectin-9 contributes to a poor outcome in colon cancer by inhibiting NK cell chemotaxis partially through the Rho/ROCK1 signaling pathway[J].PLoS One，2016，11(3)：e0152599.

9 Punt S，Thijssen VL，Vrolijk J，et al.Galectin-1，-3 and-9 expression and clinical significance in squamous cervical cancer [J].PLoS One，2015，10(6)：e0129119.

10 Schulkens IA，Heusschen R，van den Boogaart V，et al.Galectin expression profiling identifies galectin-1 and Galectin-9Δ5 as prognostic factors in stage Ⅰ/Ⅱ non-small cell lung cancer[J].PLoS One，2014，9(9)：e107988.

11 Kim SN，Lee HJ，Jeon MS，et al.Galectin-9 is involved in immunosuppression mediated by human bone marrow-derived clonal mesenchymal stem cells[J].Immune Netw，2015，15(5)：241-251.

12 Da Silva TA，Oliveira-Brito PKM，Goncalves TE，et al.ArtinM mediates murine T cell activation and induces cell death in Jurkat human leukemic T cells[J].Int J Mol Sci，2017，30；18(7)：1400.

13 Kobayashi T，Kuroda J，Ashihara E，et al.Galectin-9 exhibits anti-myeloma activity through JNK and p38 MAP kinase pathways[J].Leukemia，2010，24(4)：843-850.

14 Kuroda J，Yamamoto M，Nagoshi H，et al.Targeting activating transcription factor 3 by Galectin-9 induces apoptosis and overcomes various types of treatment resistance in chronic myelogenous leukemia[J].Mol Cancer Res，2010，8(7)：994-1001.

15 Wiersma VR，de Bruyn M，van Ginkel RJ，et al.The glycan-binding protein galectin-9 has direct apoptotic activity toward melanoma cells[J].J Invest Dermatol，2012，132(9)：2302-2305.

16 Wang Z，Yin N，Zhang Z，et al.Upregulation of T-cell immunoglobulin and Mucin-Domain Containing-3(Tim-3)in monocytes/macrophages associates with gastric cancer progression[J].Immunol Invest，2017，46(2)：134-148.

17 Takano J，Morishita A，F(xiàn)ujihara S，et al.Galectin-9 suppresses the proliferation of gastric cancer cells in vitro[J].Oncol Rep，2016，35(2)：851-860.

18 Kobayashi K，Morishita A，Iwama H，et al.Galectin-9 suppresses cholangiocarcinoma cell proliferation by inducing apoptosis but not cell cycle arrest[J].Oncol Rep，2015，34(4)：1761-1770.

19 Tadokoro T，Morishita A，F(xiàn)ujihara S，et al.Galectin-9：An anticancer molecule for gallbladder carcinoma[J].Int J Oncol，2016，48(3)：1165-1174.

20 Tadokoro T，F(xiàn)ujihara S，Chiyo T，et al.Induction of apoptosis by Galectin-9 in liver metastatic cancer cells：In vitro study[J].Int J Oncol，2017，51(2)：607-614.

21 Akashi E，F(xiàn)ujihara S，Morishita A，et al.Effects of galectin-9 on apoptosis，cell cycle and autophagy in human esophageal adenocarcinoma cells[J].Oncol Rep，2017，38(1)：506-514.

22 Fujita K，Iwama H，Oura K，et al.Cancer therapy due to apoptosis：Galectin-9[J].Int J Mol Sci.2017，18(1)：74.

23 Fujihara S，Mori H，Kobara H，et al.Galectin-9 in cancer therapy.[J]Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2013，7(2)：130-137.

24 Zhao J，Shiratori B，Chagan-Yasutan H，et al.Secretion of IFN-γ associated with Galectin-9 production by pleural fluid cells from a patient with extra pulmonary tuberculosis[J].Int J Mol Sci，2017，18(7)：1382.

25 Alam S，Li H，Margariti A，et al.Galectin-9 protein expression in endothelial cells is positively regulated by histone deacetylase 3[J].J Biol Chem，2011，286(51)：44211-44217.

26 Zhang F，Zheng MH，Qu Y，et al.Galectin-9 isoforms influence the adhesion between colon carcinoma LoVo cells and human umbilical vein endothelial cells in vitro by regulating the expression of E-selectin in LoVo cells[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2009，31(2)：95-98.

27 Kageshita T，Kashio Y，Yamauchi A，et al.Possible role of galectin-9 in cell aggregation and apoptosis of human melanoma cell lines and its clinical significance[J].Int J Cancer，2002，99(6)：809-816.

28 Irie A，Yamauchi A，Kontani K，et al.Galectin-9 as a prognostic factor with an time tastatic potential in breast cancer[J].Clin Cancer Res，2005，11(8)：2962-2968.

29 Cho SJ，Kook MC，Lee JH，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ upregulates galectin-9 and predicts prognosis in intestinal-type gastric cancer[J].Int J Cancer，2015，136(4)：810-820.

30 Nobumoto A，Nagahara K，Oomizu S，et al.Galectin-9 suppresses tumor metastasis by blocking adhesion to endothelium and extracellular matrices[J].Glycobiology，2008，18(9)：735-744.

31 Thijssen VL，Heusschen R，Caers J，et al.Galectin expression in cancer diagnosis and prognosis：A systematic review[J].Biochim Biophys Acta，2015，1855(2)：235-247.

32 John S，Mishra R.Galectin-9：From cell biology to complex disease dynamics[J].J Biosci，2016，41(3)：507-534.

33 Chang WA，Tsai MJ，Kuo PL，et al.Role of galectins in lung cancer[J].Oncol Lett，2017，14(5)：5077-5084.

34 Yang R，Hung MC.The role of T-cell immunoglobulin mucin-3 and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancer immunotherapy[J].Sci China Life Sci，2017，60(10)：1058-1064.

35 Kursunel MA，Esendagli G.A co-inhibitory alliance in myeloid leukemia：Tim-3/Galectin-9 complex as a new target for checkpoint blockade therapy[J].E Bio Medicine，2017，23：6-7.

36 Nagahara K，Arikawa T，Oomizu S，et al.Galectin-9 increases Tim-3+ dendritic cells and CD8+T cells and enhances antitumor immunity via galectin-9-Tim-3 interactions[J].J Immunol，2008，181(11)：7660-7769.

37 Kadowaki T，Arikawa T，Shinonaga R，et al.Galectin-9 signaling prolongs survival in murine lung-cancer by inducing macrophages to differentiate into plasmacytoid dendritic cell-like macrophages[J].Clin Immunol，2012，142(3)：296-307.

38 Clayton KL，Haaland MS，Douglas-Vail MB，et al.T cell Ig and mucin domain-containing protein 3 is recruited to the immune synapse，disrupts stable synapse formation，and associates with receptor phosphatases[J].J Immunol，2014，192(2)：782-791.

39 Nobumoto A，Oomizu S，Arikawa T，et al.Galectin-9 expands unique macrophages exhibiting plasmacytoid dendritic cell-like phenotypes that activate NK cells in tumor-bearing mice[J].Clin Immunol，2009，130(3)：322-330.

40 Nagahara K，Arikawa T，Oomizu S，et al.Galectin-9 increases Tim-3+ dendritic cells and CD8+T cells and enhances antitumor immunity via galectin-9-Tim-3 interactions[J].J Immunol，2008，181(11)：7660-7609.

41 Yang Q，Hou C，Huang D，et al.MiR-455-5p functions as a potential oncogene by targeting galectin-9 in colon cancer[J].Oncol Lett，2017，13(3)：1958-1964.

42 Fujita K，Iwama H，Sakamoto T，et al.Galectin-9 suppresses the growth of hepatocellular carcinoma via apoptosis in vitro and in vivo[J].Int J Oncol，2015，46(6)：2419-2430.