精神障礙患者嗅覺功能異常的研究進展

金 金，王 芳，張慧娟，李春波

(上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市重性精神病重點實驗室，上海 200030 *

嗅覺是人類最基本的感覺之一，與神經(jīng)發(fā)育過程有著直接關(guān)聯(lián)[1]。嗅覺處理過程所涉及的腦區(qū)與參與精神障礙病理機制的相關(guān)腦區(qū)高度重疊[2-3]。精神疾病與嗅覺功能異常可能會同時發(fā)生，研究嗅覺功能或許有助于進一步探索這些大腦區(qū)域，同時提供一種非侵入性的、有效的研究方法。已有研究表明，嗅覺功能減退是神經(jīng)變性/退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的早期癥狀或臨床表現(xiàn)[4-6]。也有研究顯示，精神分裂癥、抑郁癥、孤獨癥譜系障礙患者均可能伴有嗅覺功能異常[7-10]，但目前有關(guān)精神障礙患者嗅覺功能的研究較少，且研究內(nèi)容較分散。為了解精神障礙患者嗅覺功能研究進展，本文著重對精神分裂癥、抑郁癥和焦慮障礙患者嗅覺功能的相關(guān)文獻進行綜述。

1 嗅覺過程及檢測方法

嗅覺加工過程可分為初級和高級階段。初級階段由嗅覺神經(jīng)元上的嗅覺受體與相應氣味分子接觸，將化學信號轉(zhuǎn)化為電信號，通過嗅神經(jīng)匯聚至嗅球處的嗅小體內(nèi)；嗅覺初級階段包括嗅覺的敏感性及閾值，也稱為嗅覺的外周水平。嗅覺信號通過投射神經(jīng)元直接投射至前嗅核、梨狀皮層、杏仁核及內(nèi)嗅皮層等皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)；再由上述腦區(qū)發(fā)出次級投射，與眶額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉、扣帶回等區(qū)域建立聯(lián)系，該過程為嗅覺的高級處理階段，包括對氣味的識別和命名能力、嗅覺熟悉度、愉快度，即嗅覺功能的中樞水平。高級嗅覺處理過程所涉及的腦區(qū)也叫中央嗅覺結(jié)構(gòu)，它們在解剖學上與大腦邊緣系統(tǒng)重疊，是情緒處理和記憶加工過程的重要參與部分[11]。

嗅覺的測量按照內(nèi)容和目的分為主觀嗅覺檢測和客觀嗅覺檢測。主觀嗅覺檢測又稱嗅覺心理生理測試，是指使用規(guī)范的工具和流程給予受試者特定氣味的刺激，通過受試者的回答來判斷其嗅覺功能。客觀嗅覺檢測不需要受試者主動回答，不依賴受試者注意力和語言技能，如通過被試接受氣味刺激后相關(guān)電生理變化或行為變化以評價嗅覺功能[12]，如嗅量級測試(sniff magnitude test，SMT)和嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event-related potentials，OERPs)。目前采用影像學記錄嗅覺功能各個模塊所涉及的腦區(qū)及神經(jīng)機制也是重要的研究方法。一般認為主觀測試法傾向于反映受試者嗅覺記憶和語言處理等高級神經(jīng)認知功能，而客觀測試法反映嗅覺系統(tǒng)調(diào)節(jié)人類簡單探索行為、對有害刺激做出保護反應等更基礎(chǔ)的功能[13]。

2 嗅覺功能與精神障礙

2.1 精神分裂癥

2.1.1 嗅覺功能水平

嗅覺功能失調(diào)可能與精神障礙患者的認知功能密切相關(guān)，所涉及的腦區(qū)包括顳葉、前額葉、間腦、杏仁核等[14]。Kastner等[15]對881例精神分裂癥患者進行嗅覺命名測試同時要求被試解釋氣味屬性，并對被試進行神經(jīng)心理測驗，包括情緒加工、工作記憶、執(zhí)行功能等，結(jié)果顯示患者嗅覺功能損害與認知功能缺陷明顯相關(guān)。尸檢研究驗證了這一假設(shè)，慢性精神分裂癥患者嗅覺受體在背外側(cè)前額葉的mRNA表達存在異常，這一異常與癥狀和病程無顯著相關(guān)，而與患者的認知改變密切相關(guān)，與服用抗精神病藥物氯丙嗪也存在一定關(guān)系[16]。其他臨床研究得到類似結(jié)果：嗅覺功能障礙(包括嗅覺敏感性減退、嗅覺失調(diào)、嗅覺辨識和再認功能減退)可能發(fā)生在精神分裂癥患者及精神分裂癥高危人群中，并且不能用癥狀嚴重程度、是否使用抗精神病藥物和吸煙史予以解釋[17-19]。Moberg等[14]對161篇關(guān)于精神分裂癥及高危人群的嗅覺功能相關(guān)研究進行薈萃分析，結(jié)果表明精神分裂癥患者嗅覺功能的外周水平和中樞水平與健康對照相比均存在明顯異常，精神分裂癥患者一級親屬及高危青少年也存在一定程度的嗅覺功能障礙；Meta分析結(jié)果顯示，使用第一代抗精神病藥物、長病程和高齡是嗅覺損傷的高風險因素；而研究方法如嗅覺任務類型、嗅覺刺激給予方式(單/雙鼻孔)可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。提示嗅覺功能異?？赡苁蔷穹至寻Y重要的癥狀學標志之一，嗅覺功能的檢測對精神分裂癥的早期識別和干預有重要意義。

2.1.2 腦電生理及影像學

已有多項研究試圖從精神分裂癥嗅覺相關(guān)的解剖學、生理學、分子學等層面更深入地探究行為學異常背后的潛在神經(jīng)病理機制。影像學研究顯示，精神分裂癥患者的嗅球體積、初級嗅覺皮層的灰質(zhì)體積均較正常對照組小[20]，這可能預示著精神分裂癥患者的嗅覺系統(tǒng)存在神經(jīng)發(fā)育異常。氣味的愉悅體驗是大腦自動加工過程。在令人愉悅且熟悉的氣味刺激下，精神分裂癥患者右側(cè)眶額葉和丘腦激活存在異常；而與氣味加工過程密切相關(guān)的杏仁核卻未見明顯相關(guān)，右側(cè)眶額葉可能更多參與異常感知加工過程[21]。嗅覺誘發(fā)電位中，N1相電位與嗅覺閾值相關(guān)，P2相電位則與嗅覺識別能力相關(guān)，精神分裂癥患者在Fz、Cz、Pz區(qū)的N1相、P2相電位波幅均存在異常，且P2相電位的潛伏期存在延遲[22]。生理學層面，精神分裂癥臨床高風險人群存在cAMP信號傳導通路的異常，且注射催產(chǎn)素可以改善精神分裂癥患者的嗅覺閾值，高催產(chǎn)素水平的精神分裂癥患者嗅覺識別能力較低，但情感反應高、負性情緒體驗更明顯。其中的病理機制可能意味著精神分裂癥患者的嗅覺功能異常除了累及解剖結(jié)構(gòu)，也存在細胞分子學層面的改變[23-24]。這些研究均提示，精神分裂癥患者的嗅覺功能行為學表現(xiàn)異常的背后確實潛伏著實質(zhì)性的大腦電生理或結(jié)構(gòu)異常。

2.2 抑郁癥

2.2.1 嗅覺功能水平

情緒調(diào)節(jié)和嗅覺過程所涉及的腦區(qū)高度重疊，如眶額葉、杏仁核和前扣帶回。在動物模型中，大鼠雙側(cè)嗅球除去后，其行為表現(xiàn)、神經(jīng)遞質(zhì)改變、內(nèi)分泌和免疫變化都與抑郁癥模型非常相似[25]；這些癥狀大部分都可以通過抗抑郁治療而逐漸緩解，這可能預示著嗅覺神經(jīng)通路異常與抑郁癥狀有關(guān)。

目前，在對情感障礙患者嗅覺功能進行研究的報道中，大多針對住院且正處于急性發(fā)作期的重度抑郁癥患者。有4項[26-29]針對嗅覺功能閾值的研究均顯示被試的嗅覺敏感性降低。其中一項關(guān)于21例重度抑郁發(fā)作患者的隨機對照研究結(jié)果顯示，在去除吸煙、服用抗精神病藥物的影響因素之后，抑郁障礙患者不僅嗅覺敏感性降低，嗅球體積也較正常人群小[29]。在嗅覺中樞水平方面，處于抑郁發(fā)作期的患者嗅覺命名和辨別功能均較健康對照組差[30-33]，其中一項對728例抑郁障礙患者和555名正常人群的對照研究顯示，復發(fā)性抑郁障礙患者較首發(fā)抑郁障礙患者嗅覺識別障礙的發(fā)生率更高，首發(fā)抑郁障礙患者漢密爾頓抑郁量表17項版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)評分每增加1分，其嗅覺命名障礙發(fā)生風險增加7%[31]。關(guān)于嗅覺的愉快體驗方面，Lombion-Pouthier等[28]的研究顯示，與健康對照組相比，重度抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)患者對負性氣味的愉悅感評價低于對照組，但是對正性氣味的愉悅感評價卻高于對照組。被試對氣味的愉悅感下降這一結(jié)果似乎可以用MDD患者對客觀事物的評價更加消極來解釋，但研究結(jié)果并不一致。杏仁核和海馬體是儲存氣味記憶的關(guān)鍵腦區(qū)。抑郁癥作為老年人群最常見的精神障礙之一，與認知障礙的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系[34-37]，也是臨床鑒別診斷需關(guān)注的要點。

有研究顯示，與健康對照相比，老年抑郁癥患者和AD患者的嗅覺命名及嗅覺記憶功能均較低，但是老年抑郁癥患者對熟悉和不熟悉氣味的記憶功能均下降，而AD患者的記憶缺損主要是關(guān)于不熟悉氣味。對氣味的記憶提取可能與自傳式記憶相關(guān)，抑郁癥患者的記憶下降可能是回憶“啟動”異常，而AD患者則是信息輸入難以保存[38-39]。因此，對老年抑郁癥患者的嗅覺功能研究有助于提高老年抑郁障礙診斷的正確率，亦對認知障礙的早期發(fā)現(xiàn)有所幫助。

2.2.2 腦電生理和腦影像學研究

Negoias等[29]研究顯示，在MDD急性發(fā)作期，患者嗅球體積較正常對照組體積更小，且嗅球體積與嗅覺敏感性呈正相關(guān)，與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關(guān)，這一結(jié)果可能與MDD患者神經(jīng)元功能下降這一病理機制相關(guān)，嗅球水平反映了部分抑郁癥狀水平；此外，長期嗅覺輸入減少可能導致邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)，亦可能是引發(fā)抑郁癥的危險因素之一。MDD患者在接受抗抑郁治療前，fMRI顯示嗅覺相關(guān)的次級腦結(jié)構(gòu)如丘腦、島葉、左側(cè)眶額葉對氣味刺激激活減弱，對事件相關(guān)電位P2的激活減弱、潛伏期延長，治療后，抑郁障礙患者的嗅覺功能、嗅覺誘發(fā)電位及fMRI與正常對照組的差異消失[30]。Pause等[26]的研究也得到類似結(jié)果，與正常對照組相比，治療前MDD患者的額前區(qū)的嗅覺誘發(fā)電位P2、P3-1峰值振幅下降，激活減弱，癥狀好轉(zhuǎn)后，與常模比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 焦慮障礙

2.3.1 嗅覺功能水平

焦慮癥狀的產(chǎn)生與杏仁核、海馬、眶額葉、顳葉等腦區(qū)密切相關(guān)，位于前額葉的眶額皮層，同時接受來自杏仁核和嗅覺系統(tǒng)的直接神經(jīng)傳入，使個體感知周圍環(huán)境并做出決策，對行為和生理反應產(chǎn)生影響；同時眶額葉再通過傳出神經(jīng)將信號發(fā)送至多個腦區(qū)，包括前額葉其他功能區(qū)、扣帶回、海馬、顳葉、下丘腦外側(cè)和杏仁核。視覺、聽覺等其他感覺系統(tǒng)的信息編碼通過“丘腦門控機制”進行過濾再同步發(fā)送至杏仁核和大腦皮層；但部分嗅覺信號則跳過丘腦門控機制，直接傳遞到杏仁核，這可能意味著這部分嗅覺信息未經(jīng)過意識加工處理便直接對杏仁核發(fā)出指令[40]。

專門針對焦慮障礙患者嗅覺功能的研究較少。關(guān)于焦慮障礙嗅覺外周水平的一項研究結(jié)果顯示，高焦慮特質(zhì)人群較正常人群對氣味的反應速度更快、嗅覺閾值更低、更敏感，且焦慮水平與反應速度呈正相關(guān)[41]。這一結(jié)果和焦慮障礙與內(nèi)感(心跳)知覺等其他感知覺研究有相似之處[42]，焦慮障礙對感覺刺激的高度敏感性這一特征可能涉及特定的神經(jīng)機制，如梨狀皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)等。在焦慮障礙嗅覺中樞水平方面，僅查閱到的一篇文獻并未顯示驚恐障礙(Panic disorder，PD)患者的氣味命名能力與健康對照組存在明顯差異[43]。

2.3.2 腦電生理和腦影像學研究

Locatelli等[44]對PD患者的顳葉腦電研究顯示，在相同的嗅覺刺激下，PD患者和正常對照組相比表現(xiàn)出更活躍的慢波、快α波節(jié)律的異常。此外，有研究將嗅覺與焦慮情緒的研究重點放在大腦對潛在氣味信號產(chǎn)生情緒反應這一方面。荷蘭Utrecht大學的一項研究顯示，和普通汗味(運動時)相比，被試在帶有情緒信號汗味(焦慮情緒時)刺激下對中立的表情識別任務的感知覺偏向負性(恐懼、焦慮)[45]。另一篇關(guān)于社交焦慮人群的研究也有類似的結(jié)果，通過對被試進行社會氣味信號及人工氣味信號的嗅覺測試，結(jié)果顯示高社交焦慮個體的眶額皮層對社會性化學信號反應異常；人類作為高級社會化物種，能以一種自動的、潛意識的方式處理社會氣味信號[46]。嗅覺功能、氣味的化學信號傳導和焦慮癥狀之間的關(guān)系有待深入探索。

3 總結(jié)與展望

本文對常見精神障礙的嗅覺功能研究進展進行了綜述。精神分裂癥患者嗅覺功能相關(guān)的外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均存在異常，這可能與精神分裂癥患者認知缺損密切相關(guān)；但既往研究多采用病例對照研究，有關(guān)精神分裂癥患者嗅覺異常的發(fā)生率以及嗅覺異常水平是否隨癥狀改變的前瞻性研究較少。抑郁障礙患者的嗅覺功能在敏感性、命名能力和愉快感體驗方面與健康對照組存在差異，但僅少量研究對抑郁癥急性發(fā)作期和緩解期進行區(qū)分，不同臨床階段、不同年齡階段的嗅覺功能變化未見專門報道；關(guān)于焦慮障礙的研究很少，在氣味的感知速度和敏感性方面與正常對照組的差異值得深入探討。已有的研究結(jié)論不盡一致[47]，可能的因素有：①缺少較大樣本量的研究；②服用精神科藥物可能對嗅覺功能產(chǎn)生影響；③嗅覺檢測工具可靠性有待進一步驗證。

探索精神障礙伴隨的感知覺異常將有助于理解其發(fā)病機制，嗅覺異常可能是一些精神疾病的早期臨床癥狀，嗅覺評估可能是一個有潛在臨床價值的方法。目前已經(jīng)有一些關(guān)于精神分裂癥和抑郁障礙嗅覺功能的相關(guān)研究，但尚需更大樣本量、前瞻性研究進一步探索。

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