結(jié)核性腦膜炎患者治療期間肝損傷相關(guān)因素及應(yīng)對(duì)

葉善可+徐烈+凌云

結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥，常繼發(fā)肺及其他器官的結(jié)核感染，具有病情危重、進(jìn)展迅速、病死率高、致殘率高的特點(diǎn)[1]。結(jié)核性腦膜炎早期治療階段，病情往往緊急、危重，需要綜合治療。多種因素疊加，肝損傷概率升高。結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中容易出現(xiàn)肝功能異常治療中斷或失敗[2]。結(jié)核性腦膜炎病程中出現(xiàn)的肝損傷不同于普通肺結(jié)核等輕癥結(jié)核感染，應(yīng)對(duì)策略應(yīng)有不同，但目前尚缺乏統(tǒng)一的臨床診治指南和專家共識(shí)。

1結(jié)核性腦膜炎的綜合治療

結(jié)核性腦膜炎是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核病，往往病情危重且進(jìn)展迅速，嚴(yán)重危害患者的身體健康，盡早得到診斷和治療，對(duì)預(yù)后非常關(guān)鍵。結(jié)合結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床疑似診斷者在排除禁忌證之后，即應(yīng)予以規(guī)范的診斷性抗結(jié)核治療。

除了抗結(jié)核治療需遵循早期、聯(lián)合、適量、全程的化療原則，還需要降顱壓、腎上腺皮質(zhì)激素以及必要的支持治療。病程中大多會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇、繼發(fā)感染、肝腎功能損傷、藥物不良反應(yīng)等病情變化，需要綜合治療措施。

抗結(jié)核治療藥物除經(jīng)典的HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）四聯(lián)外，還有利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉、氟喹諾酮類藥物、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺、氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸鉀、氨基糖苷類等。甘露醇、甘油果糖及利尿劑用于降顱壓治療，腎上腺皮質(zhì)激素以潑尼松（龍）及地塞米松為常用。結(jié)核性腦膜炎患者常繼發(fā)肺部、泌尿系、導(dǎo)管感染，抗生素應(yīng)用較為常見。對(duì)于結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)性癲癇者，抗癲癇治療也是必不可少。對(duì)于意識(shí)障礙及進(jìn)食差者，營養(yǎng)支持治療是維持生命體征的重要環(huán)節(jié)。

2結(jié)核性腦膜炎肝損傷的相關(guān)因素

結(jié)核性腦膜炎患者除了常見的發(fā)熱、畏寒、肢體酸痛、乏力、食欲減退等結(jié)核中毒癥狀之外，還有顱內(nèi)壓增高征象、意識(shí)障礙、腦膜刺激征、腦神經(jīng)損害、腦實(shí)質(zhì)損害征象、自主神經(jīng)受損征象、脊髓受損征象等[1]。

與普通結(jié)核感染不同，重癥結(jié)核性腦膜炎患者在早期即可出現(xiàn)肝損傷，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、持續(xù)高熱、營養(yǎng)狀況不佳等因素相關(guān)。結(jié)核性腦膜炎合并肝結(jié)核患者更容易出現(xiàn)肝損傷，肝結(jié)核患者半數(shù)有肝功能損害，表現(xiàn)為血清膽紅素升高、白蛋白降低、球蛋白升高、堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高[1]。

除了疾病本身，引起結(jié)核性腦膜炎肝損傷最常見的因素是藥物。與普通肺結(jié)核不同的是，結(jié)核性腦膜炎治療用藥更加復(fù)雜，引起藥物性肝損傷的可能性增大、因素錯(cuò)綜復(fù)雜。引起藥物性肝損傷的因素主要有以下幾種：

2.1宿主因素

包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。其中非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括：① 年齡。高齡是重要的易感因素。② 性別。女性可能對(duì)某些藥物有更高的易感性。③ 妊娠。④ 基礎(chǔ)疾病。有慢性肝病基礎(chǔ)的患者一旦發(fā)生藥物性肝損傷，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。一般認(rèn)為老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良、人免疫缺陷病毒 （HIV） 感染以及遺傳易感因素等是其共同的危險(xiǎn)因素。研究證明，乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病患者，其藥物性肝損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯高于一般結(jié)核病患者[4-5]。

2.2藥物因素

藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊懰幬镄愿螕p傷的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。多項(xiàng)研究表明，國內(nèi)引起藥物性肝損傷的藥物主要是中成藥，抗結(jié)核、抗感染及抗癲癇藥物等[6-8]。除了中成藥，其他三類均為結(jié)核性腦膜炎治療過程中的常用藥物，多類藥物聯(lián)用更加大了藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。另外，藥物相互作用是臨床上藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，藥物性肝損傷的發(fā)生率將增加[3]?？菇Y(jié)核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸鈉等發(fā)生的頻率較高，氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較低，氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見引起藥物性肝損傷的報(bào)道[9]。

2.3環(huán)境因素

主要與環(huán)境污染致部分中藥原材料重金屬含量超標(biāo)有關(guān)，近來也開始被關(guān)注，但是進(jìn)展不多[3]。

這些危險(xiǎn)因素的提出對(duì)臨床醫(yī)生甄別藥物性肝損傷高危人群有重要意義[3]，諸多藥物性肝損傷的因素中，需要特別關(guān)注基礎(chǔ)疾病和藥物相互作用這兩方面。

確診具體哪種藥物所致藥物性肝損傷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，目前許多研究機(jī)構(gòu)為幫助臨床醫(yī)生判斷藥物性肝損傷，增加診斷的準(zhǔn)確性，提出了多個(gè)藥物性肝損傷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，如 CIOMS 標(biāo)準(zhǔn)，簡化的CIOMS標(biāo)準(zhǔn)（M&V標(biāo)準(zhǔn)），2004年更新的 DDW-J標(biāo)準(zhǔn)等。無論哪一種標(biāo)準(zhǔn)都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，總體來說這些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都較復(fù)雜，不能排除同時(shí)服用的其他藥物的作用，所以仍無法取代臨床診斷，只起到了量化診斷的作用[10]。

《藥物性肝損傷診治指南》[3]根據(jù)肝功能相關(guān)指標(biāo)將急性藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)。1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5×ULN（42.75 μmol/L），且INR<1.5。2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10×ULN（171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0或PTA<40%。5級(jí)（致命）：因藥物性肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

根據(jù)不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)，藥物性肝損傷有3種特性：耐受、適應(yīng)與易感性，針對(duì)不同的特性，應(yīng)對(duì)策略各不相同。endprint

3結(jié)核性腦膜炎肝損傷的應(yīng)對(duì)

臨床實(shí)際工作中，很難區(qū)分結(jié)核性腦膜炎的肝損傷是疾病本身所致，還是藥物或藥物相互作用所致?？菇Y(jié)核藥物所致藥物性肝損傷大多發(fā)生在開始接受抗結(jié)核治療3個(gè)月內(nèi)，臨床表現(xiàn)形式與普通藥物所致藥物性肝損傷無明顯差別，輕者無臨床癥狀，僅在常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)肝功能異常，重者可能出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡[11]。

結(jié)核性腦膜炎合并癥及用藥較多，加之抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)情況下，對(duì)于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的診斷只是綜合判斷?？菇Y(jié)核治療的延續(xù)是降低病死率及致殘率的基礎(chǔ)和關(guān)鍵所在，對(duì)于肝損傷之后的具體處理措施應(yīng)隨機(jī)應(yīng)變。

結(jié)核性腦膜炎患者的住院周期較長，一般在2個(gè)月左右，重癥者則更長。住院期間定期檢測(cè)肝功能，加上醫(yī)護(hù)人員的密切觀察，肝損傷在輕中度階段即可被發(fā)現(xiàn)。所以，結(jié)核性腦膜炎患者住院期間一般不會(huì)出現(xiàn)重度肝損傷，出院后的鞏固治療階段出現(xiàn)肝損傷的概率就較低了。

抗結(jié)核藥物首選一線藥物無可置疑，在針對(duì)患者并發(fā)癥、繼發(fā)感染等狀況進(jìn)行綜合治療時(shí)，應(yīng)首選肝損傷可能小的藥物，同時(shí)還要做到合理用藥，避免用藥過多過濫，出現(xiàn)難以預(yù)料的肝損傷等不良反應(yīng)。

合理用藥之外，盡量避免繼發(fā)感染及并發(fā)癥的發(fā)生，可減少藥物的使用，對(duì)于減少藥物性肝損傷的出現(xiàn)也尤為重要?？刹扇∫韵麓胧捍嬖谝庾R(shí)障礙或者吞咽功能障礙者，早期留置胃管，避免誤吸、墜積性肺炎等風(fēng)險(xiǎn)；加強(qiáng)會(huì)陰及各類導(dǎo)管護(hù)理，防止泌尿系感染及導(dǎo)管感染；合理使用激素，預(yù)防并及時(shí)處理可能的不良反應(yīng)，減少繼發(fā)真菌等感染的概率。鑒于結(jié)核性腦膜炎用藥的復(fù)雜性，臨床藥師適時(shí)參與用藥方案的制定，能有效地避免藥物性肝損傷的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)合理、安全用藥有較好的作用。

預(yù)防性保肝治療在實(shí)際工作中是常用治療，但目前學(xué)術(shù)界爭議較大[12]。有部分研究支持預(yù)防性保肝治療，但缺乏確實(shí)可信的大規(guī)模臨床試驗(yàn)的依據(jù)[13]。對(duì)于存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，專家建議給予預(yù)防性保肝治療?？紤]到一線抗結(jié)核藥物的肝損可能性較大，腎上腺皮質(zhì)激素的治療作用難以替代，臨床對(duì)于乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性且DNA陽性的結(jié)核性腦膜炎患者，不論DNA水平高低，均可予以合適的抗病毒治療。但對(duì)于慢性丙肝且病毒定量陽性的結(jié)核性腦膜炎患者，需顧忌抗病毒治療的不良反應(yīng)，抗病毒治療的時(shí)機(jī)需權(quán)衡利弊，缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)和大數(shù)據(jù)支持。

對(duì)于出現(xiàn)肝損傷的結(jié)核感染患者，專家的抗結(jié)核治療方案建議是：單純ALT升高的肝損傷患者，待ALT降至<3倍ULN時(shí)，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復(fù)查肝功能，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復(fù)正常后，視其基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺；對(duì)于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者，待ALT降至<3倍ULN及總膽紅素<2倍ULN時(shí)，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用異煙肼，待肝功能恢復(fù)正常后，視其結(jié)核病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺；對(duì)于肝損傷合并過敏反應(yīng)的患者，待機(jī)體過敏反應(yīng)全部消退后再逐個(gè)試用抗結(jié)核藥物。試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥[9]。此建議適用于結(jié)核性腦膜炎患者，可根據(jù)臨床情況酌情調(diào)整。

抗感染、抗癲癇等其他治療藥物應(yīng)盡量選擇肝損傷可能性小的藥物。已經(jīng)出現(xiàn)肝損傷時(shí)，需結(jié)合用藥的必要性及安全性綜合考慮，此時(shí)請(qǐng)臨床藥師參與用藥方案調(diào)整尤為必要。

出現(xiàn)肝損傷之后，保肝治療是不二選擇。主要保肝藥物常用的有還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、水飛薊素制劑、雙環(huán)醇、硫普羅寧、必需磷脂、葡醛內(nèi)酯等；降低膽紅素的利膽類藥物有腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茴三硫等；降酶治療代表藥物有聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇等。改善肝細(xì)胞能量代謝可用腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類等；促肝細(xì)胞生長和肝功能替代療法可用促肝細(xì)胞生長素；糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可緩解過敏反應(yīng)；重癥藥物性肝損傷患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。

肝功能恢復(fù)后，應(yīng)結(jié)合臨床觀察，判斷耐受性、適應(yīng)性或是易感性。根據(jù)具體情況采取不同應(yīng)對(duì)：曾發(fā)生的肝損傷非常嚴(yán)重，原方案藥物中肝損傷可能性大的藥物應(yīng)盡可能避免使用；曾經(jīng)的肝損傷不太嚴(yán)重，可在監(jiān)測(cè)肝功能的前提下，繼續(xù)使用原方案中藥物；對(duì)于肝功能始終不能完全恢復(fù)正常的患者，后續(xù)選擇抗結(jié)核藥物應(yīng)以不導(dǎo)致肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)在現(xiàn)有基礎(chǔ)上明顯升高為原則。目前還遠(yuǎn)未明確適應(yīng)性肝損傷的發(fā)生機(jī)制[14]，對(duì)這部分人群的識(shí)別較為困難，不建議對(duì)肝功能明顯異常的患者做類似的評(píng)估，但是對(duì)于肝功能損傷較輕的患者及結(jié)核病情較重不宜停藥的患者，在監(jiān)測(cè)肝功能變化的情況下可以沿用原抗結(jié)核方案[11]。

綜上所述，在結(jié)核性腦膜炎的治療過程中，肝損傷是經(jīng)常會(huì)遇到的問題。引起肝損傷的因素以藥物居多，而藥物尤以抗結(jié)核藥物居多?？菇Y(jié)核治療是結(jié)核性腦膜炎治療的根本，不容延誤，不能輕易中斷。出現(xiàn)肝損傷時(shí)，護(hù)肝治療和調(diào)整用藥方案是抗結(jié)核治療順利進(jìn)行的有力保障。如不能正確應(yīng)對(duì)，可影響治療效果，甚至危及生命。建立和完善結(jié)核性腦膜炎治療中肝損傷的防治規(guī)范，采取有效應(yīng)對(duì)策略，必然會(huì)減少治療中出現(xiàn)肝損傷、降低肝損傷對(duì)治療延續(xù)性的影響，提高結(jié)核性腦膜炎的治療質(zhì)量，造福于日益增多的結(jié)核性腦膜炎患者。

參考文獻(xiàn)

[1]陳灝珠，林果為，王吉耀.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：597-600.

[2]雷建平，吳雪瓊，張文宏.抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床處置對(duì)策[J].中國防癆雜志，2013，35（11）：858-864.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志，2015，23（1l）：810-820.

[4]胡曉娜，保志軍.藥物性肝損害的流行病學(xué)[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：78-80.

[5]朱櫻，王萍，尹桃.藥物性肝損傷合并乙型病毒性肝炎患者的臨床特點(diǎn)分析[J].中國藥師，2014，17（10）：1702-1704.

[6]蔣波濤，李福兵，廖建生，等.藥物性肝損害146例臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2014，24（2）：91-93.

[7]張長平，崔向麗，王詠梅.藥物性肝損傷200例臨床分析[J].肝臟，2014，19（7）：483-486.

[8]滕光菊，孫穎，常彬霞，等.418例藥物性肝損害臨床特征及預(yù)后分析[J].肝臟，2013，18（1）：11-14.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)，《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì).抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（10）：732-736.

[10]戴維維，賴榮陶，王暉，等.113例藥物性肝損害臨床特征及影響因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（10）：1058-1061，1065.

[11]李鋒，盧水華.《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》解讀[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35（8）：683-685.

[12]肖和平.抗結(jié)核治療時(shí)預(yù)防性保肝用藥的是與非[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（10）：722-723.

[13]BANIASADI S，EFTEKHARI P，TABARSI P，et al.Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（10）：1235-1238.

[14]徐張巍，李楊，許建明.抗結(jié)核藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2013，21（9）：697-700.

（收稿日期：2017-04-13）endprint