2型糖尿病與腦白質(zhì)疏松認(rèn)知損害的相關(guān)性研究進(jìn)展

王前友，王文安，黃星星，張義芹，陳寧，施德

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院神經(jīng)內(nèi)科，上海202150）

2型糖尿?。═2DM）是一種臨床常見(jiàn)的代謝紊亂疾病，其主要特征為慢性高血糖以及高血糖致使的多器官損害并發(fā)癥。T2DM的特征性病理生理?yè)p害為胰島B細(xì)胞功能失調(diào)以及機(jī)體的胰島素抵抗（IR）。T2DM引起的最常見(jiàn)的病理改變包括糖尿病神經(jīng)病變以及糖尿病血管病變，這兩種病變成為糖尿病慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)。

腦白質(zhì)疏松（LA）或腦白質(zhì)病變（WML），是一組由多種病因?qū)е碌哪X內(nèi)白質(zhì)纖維變性致使的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知損害甚至癡呆以及人格改變。LA早在1987年由加拿大的Hachinski教授在研究慢性缺血性腦血管疾病時(shí)提出［1］。LA的特征性CT表現(xiàn)為分布在兩側(cè)側(cè)腦室周?chē)约鞍肼褕A中心的低密度改變，根據(jù)病變程度的不同，呈現(xiàn)為斑點(diǎn)狀或者彌漫性低密度改變，而在常規(guī)顱腦磁共振檢查時(shí)，顯示為T(mén)1加權(quán)像等信號(hào)或低信號(hào)改變，而在T2加權(quán)像上呈現(xiàn)為高信號(hào)改變。

近年來(lái)，T2DM與LA之間的相關(guān)性成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文將對(duì)T2DM與LA的關(guān)系及其影像學(xué)表現(xiàn)與認(rèn)知損害相關(guān)性問(wèn)題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以更好的加深臨床對(duì)LA的認(rèn)識(shí)。

1 腦白質(zhì)區(qū)域的解剖以及血管供應(yīng)特點(diǎn)

腦白質(zhì)區(qū)的血液供應(yīng)源頭血管是蛛網(wǎng)膜動(dòng)脈，蛛網(wǎng)膜動(dòng)脈再發(fā)出軟腦膜動(dòng)脈，而后軟腦膜動(dòng)脈的長(zhǎng)穿支動(dòng)脈垂直穿過(guò)腦皮質(zhì)區(qū)的有髓纖維進(jìn)入腦白質(zhì)，隨即發(fā)出短支動(dòng)脈供應(yīng)腦白質(zhì)血流。而在與側(cè)腦室壁毗鄰的白質(zhì)區(qū)域的血液供應(yīng)來(lái)源于室管膜下動(dòng)脈的脈絡(luò)膜動(dòng)脈以及紋狀體動(dòng)脈的終末支，此兩支血管與來(lái)源于腦表面的皮層血管間缺少足夠的交通支。這使腦室周?chē)膮^(qū)域成為血液供應(yīng)的薄弱區(qū)，也即分水嶺區(qū)。此外，由于老年性動(dòng)脈硬化斑塊形成，血管變脆迂曲，進(jìn)一步減少腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)的血流灌注［2］。

2 糖尿病導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松的病理生理機(jī)制

2.1 腦血流量以及微血管的改變 糖尿病患者腦部血流量相比正常同齡人為低。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可造成大中動(dòng)脈粥樣硬化狹窄以及小血管變細(xì)，導(dǎo)致腦局部血流量減少，進(jìn)一步加重小血管病變，促進(jìn)了LA的形成［3-4］。

臨床應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像（SPECT）對(duì)T2DM患者的腦血流研究發(fā)現(xiàn)，其腦血流減低主要存在于額葉，頂葉以及顳葉的部分區(qū)域，相關(guān)分析顯示認(rèn)知損害主要與判斷力以及記憶力有關(guān)。T2DM患者在磁共振影像學(xué)檢查和韋氏量表檢測(cè)認(rèn)知功能正常正常的情況下，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）檢查可見(jiàn)部分腦區(qū)葡萄糖利用率的降低，主要分布于額，顳葉［5］。而在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠在出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙后，PET檢查顯示其在海馬區(qū)的腦血流量減少較健康對(duì)照組約30%，而在下丘腦區(qū)減少達(dá)到37%［6］。

糖尿病還可以同時(shí)損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致小血管病變的形成。研究表明［7］，高血糖可使非酶糖基化作用增強(qiáng)，其作用產(chǎn)物糖胺由于自身氧化產(chǎn)生較多的氧自由基。此外，糖代謝異常引起血黏度增高，組織缺血缺氧，使氧自由基產(chǎn)生更多，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮的釋放進(jìn)一步減少，致使血管的內(nèi)皮依賴舒張功能逐漸削弱。

2.2 神經(jīng)生化代謝的改變 周艷平等［8］研究表明，糖尿病大鼠存在工作記憶障礙，其主要特點(diǎn)是記憶處理速度減慢。體內(nèi)神經(jīng)示蹤結(jié)果表明糖尿病大鼠的海馬、感覺(jué)皮層和內(nèi)嗅皮層均存在明顯的軸突和樹(shù)突病變，其特征為軸突腫脹、膨大和樹(shù)突病變。相關(guān)分析表明，空腹血糖水平以及認(rèn)知功能的高低與軸突和樹(shù)枝狀病變均呈正相關(guān)。

糖尿病對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害也表現(xiàn)在神經(jīng)遞質(zhì)上。在糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校窠?jīng)遞質(zhì)特別是單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合和代謝是異常的。大腦中多巴胺受體數(shù)量顯著增加，而多巴胺的親和力降低，遞質(zhì)傳遞受到抑制，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)活動(dòng)降低。而且在胰島素治療后，多巴胺受體數(shù)量盡管恢復(fù)正常，但多巴胺代謝仍不能完全恢復(fù)正常［9］。

此外，神經(jīng)細(xì)胞外葡萄糖濃度的增加將導(dǎo)致乙酰硫激酶活性降低，使Schwann細(xì)胞中脂肪過(guò)量累積，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。同時(shí)，葡萄糖由醛糖還原酶催化生成更多的山梨醇和果糖，產(chǎn)生較高的滲透壓、細(xì)胞水腫和神經(jīng)纖維的變性和壞死，從而促進(jìn)LA的形成。

3 糖尿病與LA的影像學(xué)研究

3.1 LA的常規(guī)CT和MRI的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) LA患者CT檢查特點(diǎn)為：“蝴蝶”或“月暈”狀的低密度改變，大多邊緣模糊，病灶位于腦室周?chē)踪|(zhì)以及半卵圓中心大致對(duì)稱的位置。此外，在患者的兩側(cè)內(nèi)囊，基底節(jié)區(qū)、丘腦以及腦干等區(qū)域還可見(jiàn)到多處的腔隙性梗死灶，伴有不同程度的皮質(zhì)萎縮以及腦室前后角變鈍，腦室擴(kuò)張。

Mirsen等［10］用記分法表示 LA的嚴(yán)重程度：0分，雙側(cè)腦室旁均無(wú)病灶；1分，1～2個(gè)病灶；2分，3～5個(gè)病灶；3分，超過(guò)5個(gè)病灶；4分，融合病灶。Aharon-Ptretz［11］則將 LA分為 5級(jí)：LA-0級(jí)，CT兩側(cè)均未見(jiàn)低密度區(qū)域；LA-1級(jí)，側(cè)腦室前角或后角可見(jiàn)低密度改變；LA-2級(jí)，側(cè)腦室前角和后角均可見(jiàn)低密度改變；LA-3級(jí)，沿側(cè)腦室周?chē)梢?jiàn)連續(xù)出現(xiàn)的低密度區(qū)；LA-4級(jí)，側(cè)腦室周?chē)胺派涔趨^(qū)可見(jiàn)低密度改變。

LA的MRI檢查特點(diǎn)：T1加權(quán)像呈現(xiàn)等信號(hào)或低信號(hào)改變，T2加權(quán)像呈現(xiàn)雙側(cè)性、彌漫性高信號(hào)改變。LA的磁共振分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用有Fazekas、ARWMC、改良 Scheltens、Ylikoski等4個(gè)評(píng)分量表，其中Fazekas量表最為簡(jiǎn)單明了。Fazekas量表只包括兩個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目，將腦室旁白質(zhì)和深部白質(zhì)病變單獨(dú)分開(kāi)進(jìn)行評(píng)分。腦室旁高信號(hào)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為未發(fā)現(xiàn)病變；1分為可見(jiàn)帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分為病變呈光滑的暈圈；3分為不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，信號(hào)改變連續(xù)延伸至深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號(hào)評(píng)分：0分為未發(fā)現(xiàn)任何病變；1分為呈現(xiàn)斑點(diǎn)狀病變；2分為病變逐漸開(kāi)始融合；3分為出現(xiàn)病灶的大面積融合改變。將兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分。Fazekas量表現(xiàn)廣泛應(yīng)用與臨床以及科研［12］。

3.2 糖尿病以及LA的MRI的研究現(xiàn)狀 Park等［13］研究了社區(qū)1030例受試者，顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)28.8%的受試者患有LA。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，糖尿病與腦白質(zhì)病變有相關(guān)性。Anan等［14］研究了90名受試者，分為WML陽(yáng)性組和WML陰性組，受試者均完成顱腦MRI檢查，檢測(cè)空腹血糖、空腹胰島素水平，糖化血紅蛋白等指標(biāo)，相關(guān)性分析結(jié)果顯示糖尿病與WML的產(chǎn)生有明顯的相關(guān)性。

歐洲腦白質(zhì)疏松和殘疾研究（LADIS）是一項(xiàng)納入396名受試者的大樣本的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，研究發(fā)現(xiàn)受試者的糖尿病病史、空腹血糖水平，以及既往腦卒中病史與腦白質(zhì)損害的進(jìn)展有著顯著的相關(guān)［15］。

MRI的T2像雖較CT敏感，但在LA的早期單純依靠肉眼觀察尚無(wú)法分辨出明顯信號(hào)改變，近年來(lái)新的磁共振成像技術(shù)開(kāi)始用于LA的早期診斷。

彌散張量成像（DTI）是一種新的磁共振成像技術(shù)，O′Sullivan等［16］對(duì)正常對(duì)照者以及LA導(dǎo)致的血管性癡呆患者應(yīng)用DTI檢查其白質(zhì)病變的程度，研究顯示DWI的各向異性分?jǐn)?shù)（FA）和平均擴(kuò)散系數(shù)（MD）與腦白質(zhì)病變患者的認(rèn)知功能的損害程度具有很好的相關(guān)性，LA患者腦白質(zhì)病變具有特征性DWI改變，即MD值增加，F(xiàn)A值減低，影像上顯示白質(zhì)纖維信號(hào)明顯變淡，甚至可能信號(hào)缺失。

然而，也有其他的影像學(xué)以及臨床研究得出不一定的結(jié)論。在Kim等［17］的研究中共納入了523名急性腦卒中患者，研究進(jìn)行了糖尿病相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)以及顱腦MRI檢查，研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)糖尿病明顯增加顱內(nèi)小血管病變的危險(xiǎn)性，僅增加了大血管病變的發(fā)生率，研究推測(cè)糖尿病與LA可能沒(méi)有直接的相關(guān)性。Weinger等［18］應(yīng)用顱腦 MRI評(píng)價(jià)腦白質(zhì)的病變程度，研究結(jié)果未能提示1型糖尿病患者與LA的發(fā)生有明確相關(guān)性的證據(jù)，推測(cè)1型糖尿病患者與T2DM患者在參與LA形成的病理生理機(jī)制上可能有所不同。

4 糖尿病以及LA與認(rèn)知損害的研究

近年來(lái)，糖尿病以及LA與認(rèn)知障礙的關(guān)系的研究越來(lái)越成為臨床研究者所關(guān)注的熱點(diǎn)。糖尿病患者較非糖尿病人群有著更差的認(rèn)知表現(xiàn)，是輕度認(rèn)知損害以及癡呆的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。糖尿病可通過(guò)一系列的病理生理機(jī)制造成腦小血管的病變，由于腦白質(zhì)區(qū)的血管供應(yīng)的薄弱，加重了白質(zhì)區(qū)的缺血性改變。在腦白質(zhì)中有多條與執(zhí)行功能以及記憶功能相關(guān)的連接纖維，腦白質(zhì)損害使這兩類(lèi)特殊連接通路的連接障礙可能最終導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

趙玲玲等［19］發(fā)現(xiàn)，LA可對(duì)老年患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定損害，糖尿病、高血壓以及年齡，纖維蛋白原水平均是導(dǎo)致LA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與患者病情存在明顯的正相關(guān)。齊冬等［20］的研究也揭示糖代謝異常的嚴(yán)重程度與LA病變程度相關(guān)，T2DM以及LA影響了認(rèn)知的評(píng)分。

陳戈等［21］對(duì) T2DM合并LA患者、單純 T2DM患者和健康對(duì)照組進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)，并行N400、P300以及失配性負(fù)波檢測(cè)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著腦白質(zhì)損害程度的加重，事件相關(guān)電位N400，P300的潛伏期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)波幅顯著降低。事件相關(guān)電位N400，P300檢測(cè)有助于客觀評(píng)價(jià)DM合并LA患者的認(rèn)知功能改變。

馮麗等［22］采用改良 Scheltens量表、Fazekas量表，以及Manolio量表評(píng)估腦白質(zhì)病變的程度，Mo-CA量表評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙程度。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變部位對(duì)認(rèn)知功能有影響，而且腦室旁白質(zhì)病變的影響更為密切，其認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)表現(xiàn)為注意力減退和執(zhí)行功能下降以及視空間方面的損害。

國(guó)外研究［23-24］也表明，LA病變范圍主要位于深部側(cè)腦室周?chē)哪X白質(zhì)內(nèi)，長(zhǎng)期腦灌注不足導(dǎo)致LA認(rèn)知損害的機(jī)制包括：氧化應(yīng)激、自由基形成、炎性反應(yīng)，細(xì)胞凋亡以及線粒體功能障礙等，各種機(jī)制相互作用導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)及受體功能異常，逐漸導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的發(fā)生。同時(shí)，高血糖使血管內(nèi)皮功能受損，小動(dòng)脈正常的舒張功能受到影響，加重小血管痙攣，使白質(zhì)區(qū)慢性缺血加重。糖尿病可使LA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，且可影響LA的病變?nèi)莘e，一定程度上使病損區(qū)增大而加重了認(rèn)知損害［25］。

5 結(jié)論

有關(guān)糖尿病與LA以及兩者導(dǎo)致認(rèn)知損害的臨床研究主要包括影像學(xué)，電生理，神經(jīng)心理學(xué)以及LA形成的高危因素等方面。從目前的研究現(xiàn)狀分析，大多數(shù)的臨床研究均對(duì)糖尿病與白質(zhì)病變之間的相關(guān)性提供了積極的支持的證據(jù)，提示糖尿病是LA的重要危險(xiǎn)因素之一，認(rèn)可糖尿病加重了LA的認(rèn)知損害。但也仍有一部分臨床研究得出了不支持的結(jié)果。關(guān)于糖尿病、LA及其相關(guān)認(rèn)知障礙三者之間的關(guān)系的尚待進(jìn)一步開(kāi)展更多，更深入的多學(xué)科協(xié)同的研究。