前言
——衰老相關(guān)機制的研究進展

衰老是指個體隨著時間的推移,在生命后期受基因的精確調(diào)控而引起全身器質(zhì)性和功能性衰退的漸進過程,發(fā)生在生物體的整體水平、組織細胞水平及分子水平。關(guān)于衰老及衰老相關(guān)疾病的研究是目前國內(nèi)外研究的熱點話題。

1 衰老與細胞周期

細胞衰老是細胞的一種應(yīng)激反應(yīng),指可增殖細胞在信號通路的調(diào)控下脫離細胞周期,并喪失應(yīng)對生長因子或有絲分裂原的增殖能力而進入一種相對穩(wěn)定的狀態(tài),這一過程通常是不可逆的,其形態(tài)學改變表現(xiàn)為細胞扁平、脹大。調(diào)控細胞衰老的信號通路有很多,目前研究最多的是p53-p21和p16-Rb兩條經(jīng)典通路。p21抑制細胞生長是通過抑制細胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)阻斷Rb和E2F磷酸化來實現(xiàn)的。p16通過抑制細胞周期蛋白和CDK構(gòu)成的復(fù)合物對Rb蛋白的磷酸化,從而抑制結(jié)合E2Fs轉(zhuǎn)錄因子,抑制DNA復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。在衰老細胞中β-半乳糖苷酶活性增加可引起細胞周期阻滯,使p53、p21和p16等細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)表達增多,從而促進衰老的發(fā)生。衰老細胞在組織內(nèi)不斷累積增加,同時還能限制干細胞的再生潛能,引起機體衰老。

2 衰老與細胞自噬

衰老是隨著時間的推移,細胞清除代謝產(chǎn)物的功能下降,逐漸出現(xiàn)分子、細胞、組織和器官損傷的不斷累積,細胞修復(fù)受損機制障礙,導致整體功能逐漸減退和生理紊亂。自噬是細胞質(zhì)內(nèi)分解受損及喪失功能的細胞器或蛋白依賴溶酶體對其進行降解并使能量循環(huán)利用,協(xié)助細胞抵抗損傷的一種代謝途徑,在維持細胞更新和良好狀態(tài)以及促進細胞生存方面發(fā)揮重要的作用。自噬功能一般隨著年齡的增長而降低,許多年齡相關(guān)性疾病都伴隨著自噬功能異常,自噬能通過改善蛋白質(zhì)和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)而延緩器官退化,延長壽命,因而自噬在衰老以及衰老相關(guān)的病理生理過程中具有重要地位。細胞衰老和細胞自噬均是細胞適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制,兩者之間存在多種共同的信號通路以及緊密的交互作用。細胞自噬可調(diào)節(jié)衰老的進程,細胞自噬水平的下降可加速機體衰老的發(fā)生。同時,細胞發(fā)生衰老時其自噬功能亦會下降,老年人群與年輕人群相比,多種自噬基因的表達減弱。此外,適度上調(diào)細胞自噬水平有利于延緩細胞衰老,但過度的細胞自噬卻能通過吞噬降解正常的蛋白而加速細胞衰老。細胞自噬還能減少細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集,從而減少阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。因此調(diào)節(jié)細胞自噬對于緩解多種老年性疾病具有重要意義,有望成為一個抗衰老的策略。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是引起細胞衰老的主要誘因之一。機體在進行有氧代謝的過程中，細胞內(nèi)可產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS),包括羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫(H2O2)等。體內(nèi)ROS的水平與細胞壽命呈負相關(guān),當ROS水平超過其抗氧化能力時,可與細胞內(nèi)的脂類、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)并產(chǎn)生氧化物或過氧化物,引起細胞膜結(jié)構(gòu)破壞、通透性改變,產(chǎn)生細胞毒作用。另一方面,ROS通過激活p38MAPK上調(diào)p16,導致細胞衰老。此外,高水平的ROS還能直接損傷細胞內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等,引起DNA損傷應(yīng)答，激活其他衰老相關(guān)信號通路,引起細胞衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

4 端粒與端粒酶

端粒是真核細胞染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),由串聯(lián)重復(fù)的DNA序列組成,其功能是阻止染色體降解、融合和重組,維持染色體的穩(wěn)定性和基因的完整性。端粒學說認為,正常人體細胞每分離1次,端粒就會丟失50～300個堿基對,并且端粒細胞不能完全復(fù)制,隨著細胞的分裂,端粒會不斷縮短,端粒的長度直接決定細胞的分裂次數(shù),當端?？s短到一定程度時其保護性功能喪失,編碼區(qū)基因被破壞,染色體發(fā)生降解和融合,引起細胞衰老。同時,當端?？s短到臨界值后還會引起DNA損傷應(yīng)答,同時出現(xiàn)DNA損傷應(yīng)答蛋白和磷酸化的組蛋白γ-H2AX,這些蛋白通過活化ATM、AT-Rad3相關(guān)蛋白激活p53,引起G1/S期細胞周期停滯,細胞出現(xiàn)衰老,稱為細胞復(fù)制性衰老。研究顯示,端粒酶異位表達可維持端粒足夠的長度而防止細胞出現(xiàn)復(fù)制性衰老,但由于人體細胞不能表達端粒酶,因而無法應(yīng)對DNA損傷引起的復(fù)制性衰老。有研究顯示,敲除p53基因可避免由端?？s短引起的衰老。目前關(guān)于端粒的研究是科學家研究的熱點,已證實與人類壽命密切相關(guān),是細胞老化的生物鐘,端粒長度已成為老年人健康和預(yù)測疾病的一項生物學指標。

5 免疫衰老與炎性衰老

免疫衰老屬于個體衰老的常見生物現(xiàn)象,是指隨著年齡的增長,機體免疫功能下降引起進行性的免疫缺陷,導致機體對病原微生物的抵抗力下降,對感染和接種疫苗的應(yīng)答能力減弱,使老年人發(fā)病率和死亡率增加，生活質(zhì)量下降。免疫衰老是由基因嚴格調(diào)控的,對適應(yīng)性免疫功能與天然免疫功能均有影響,表現(xiàn)為細胞免疫和體液免疫功能下降,適應(yīng)性免疫與固有免疫年齡相關(guān)性改變,目前關(guān)于其發(fā)生機制尚未完全清楚。老年人常見的感染性疾病、惡性腫瘤以及自身免疫性疾病等均與免疫衰老引發(fā)的免疫系統(tǒng)功能下降有關(guān)。機體長期暴露于病原體引起免疫微環(huán)境改變與免疫功能喪失、端粒長度縮短與端粒酶活性下降、ROS對細胞內(nèi)DNA的損傷等因素均參與免疫衰老的發(fā)生。由于免疫細胞的細胞膜結(jié)構(gòu)脆弱,使其容易遭受氧化應(yīng)激等損傷而出現(xiàn)免疫炎性衰老。有研究顯示,氧化應(yīng)激-炎癥-衰老是引起免疫衰老最重要的調(diào)節(jié)機制。通過對免疫衰老的細胞和分子生物學改變進行研究,闡明免疫系統(tǒng)在機體衰老進程中的變化,有助于從免疫角度對抗衰老,延緩免疫老化。

總之,衰老是受遺傳和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜生物學過程,與多種年齡相關(guān)性疾病均相關(guān)。研究衰老的發(fā)生機制,有助于延緩衰老的發(fā)生,針對衰老相關(guān)疾病制定預(yù)防和治療的具體措施,從根本上減少衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,對于改善人群健康、提高生活質(zhì)量具有重要意義。