臨床研究協(xié)調(diào)員遞交倫理審查資料存在的問題及對策*

周吉銀，劉 丹，曾圣雅，周來新

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400037)

臨床研究協(xié)調(diào)員(Clinical Research Coordinator, CRC)又稱研究協(xié)調(diào)員/機構(gòu)協(xié)調(diào)員或研究護士，是在研究者授權(quán)下協(xié)助研究者進行藥物、醫(yī)療器械臨床試驗中非醫(yī)學(xué)性判斷的事務(wù)性工作人員[1]。CRC作為研究者、申辦者、受試者三方聯(lián)系的紐帶，在確保臨床試驗質(zhì)量中有著至關(guān)重要的作用[2]。CRC的工作范圍涉及藥物和醫(yī)療器械臨床試驗的多個方面，包括試驗的準備、進行和完成等各項工作，每個環(huán)節(jié)都涉及協(xié)助研究者遞交倫理審查資料。與倫理相關(guān)的工作有受試者招募，協(xié)助受試者知情，與受試者及其家屬的教育、聯(lián)絡(luò)、咨詢與商談，以及不良事件報告、管理文件資料等[3]。CRC在臨床試驗中承擔(dān)協(xié)助試驗管理、獲取知情同意、數(shù)據(jù)收集等工作，有利于確保臨床試驗的合倫理性、科學(xué)性、試驗數(shù)據(jù)可靠性[4]。

據(jù)2018年藥品與醫(yī)療器械臨床試驗管理與倫理審查高峰論壇報道[5]，2017年各種規(guī)模現(xiàn)場管理組織約50家。目前國內(nèi)尚無針對CRC專業(yè)的大專、本科和碩士教育課程，也沒有系統(tǒng)的教育和培訓(xùn)網(wǎng)站。2017年CRC登記人數(shù)達6781人，大多數(shù)CRC有醫(yī)藥相關(guān)背景，其中藥學(xué)、護理、臨床醫(yī)學(xué)和生物專業(yè)分別占47.75%、39.90%、3.52%和2.76%。CRC在醫(yī)院負責(zé)的研究項目數(shù)量集中在2～3個；聘任模式多元化，由臨床試驗現(xiàn)場管理組織(Site management organization, SMO)派遣的CRC所占比例達73.33%。我國CRC規(guī)范化培訓(xùn)現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示，不同公司CRC接受培訓(xùn)的時間和頻率各異，其中基礎(chǔ)培訓(xùn)時間1個星期、1個月、3個月和3個月以上的分別占的占6.9%、48%、27%和17%。培訓(xùn)內(nèi)容大多集中在藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和法規(guī)(96%)、試驗項目相關(guān)培訓(xùn)(89%)，CRC認為后續(xù)需加強培訓(xùn)部分為臨床知識和藥理學(xué)知識(72%)、項目管理和領(lǐng)導(dǎo)力(62%)、法規(guī)(44%)和試驗項目(51%)[6]。雖然遞交倫理審查資料等與倫理委員會辦公室相關(guān)的環(huán)節(jié)不存在很大問題，但筆者最近幾年發(fā)現(xiàn)CRC遞交倫理資料仍存在諸多問題，現(xiàn)總結(jié)工作中遇到的問題和采取的針對性解決對策，為倫理同行提供參考，也從倫理角度為CRC能力提升提出建議。

1 CRC發(fā)展概況

CRC最早出現(xiàn)在美國[7]，在歐美及日本等發(fā)達國家已有30多年的歷史，在臨床試驗中的地位業(yè)已穩(wěn)固，其在臨床研究中發(fā)揮著不可或缺的管理與協(xié)調(diào)作用[1,3,8]。隨著我國各項相關(guān)法規(guī)的不斷健全和國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認證制度的改革，我國臨床試驗的整體研究水平得到了迅速提高，藥物臨床試驗事業(yè)正在快速發(fā)展。隨著我國對臨床試驗的倫理、質(zhì)量與效率等各方面要求的提高，開展高質(zhì)量的臨床試驗離不開分工合理、職責(zé)明確、團結(jié)協(xié)作的研究團隊，由此催生CRC。CRC在我國臨床試驗中也扮演越來越重要的角色，優(yōu)秀的CRC已成為臨床試驗高質(zhì)量完成的保證之一[9-10]。CRC行業(yè)在我國經(jīng)短暫發(fā)展，其價值得到了國內(nèi)臨床試驗行業(yè)的肯定。

2 CRC主要來源及其優(yōu)缺點

我國CRC行業(yè)的發(fā)展不足十年，很多小型現(xiàn)場管理組織紛紛成立，其入職門檻低、培訓(xùn)不合格、能力參差不齊。加上國內(nèi)CRC職業(yè)定位不明確、流動性較大，使得研究者在CRC的管理方面遇到很多挑戰(zhàn)，影響了行業(yè)的健康發(fā)展。當(dāng)前國內(nèi)CRC來源較復(fù)雜，主要有以下四種。

2.1 現(xiàn)場管理組織提供

由第三方即現(xiàn)場管理組織派遣CRC是國際常用CRC管理模式?，F(xiàn)場管理組織為機構(gòu)、合同研究組織和申辦者提供臨床試驗相關(guān)服務(wù)[11]，其職能類似于機構(gòu)辦公室，包括質(zhì)量保證、促進試驗進度、協(xié)調(diào)研究者與申辦者、人員培訓(xùn)等?，F(xiàn)場管理組織常具備較成熟的管理模式和系統(tǒng)性的標準操作規(guī)程，委派CRC之前需對藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范、標準操作規(guī)程和研究方案進行嚴格培訓(xùn)[11]，比申辦者或合同研究組織更具專業(yè)性。作為第三方現(xiàn)場管理組織不受申辦者干擾，獨立客觀公正地進行臨床試驗，是確保臨床試驗質(zhì)量的重要一環(huán)。機構(gòu)可通過與現(xiàn)場管理組織簽訂合同方式短期租賃CRC，在試驗期間CRC歸機構(gòu)統(tǒng)一管理?，F(xiàn)場管理組織屬于新生事物，規(guī)模都較小，研究者和醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)層的熟悉度和認可度還不高，CRC參與臨床試驗產(chǎn)生的良好效果將提升其認可度。現(xiàn)場管理組織直接和機構(gòu)統(tǒng)一管理CRC各有利弊。機構(gòu)可根據(jù)在研項目數(shù)和自身管理模式等實際情況選擇管理方式，既能與現(xiàn)場管理組織簽訂長期合作協(xié)議，又能靈活地依據(jù)項目短期租賃CRC。

2.2 機構(gòu)聘用

國內(nèi)已有部分機構(gòu)采用自行聘用CRC的模式。CRC為機構(gòu)的正式工作人員，當(dāng)研究者承接項目時，在簽署臨床試驗合同時，與機構(gòu)簽署CRC服務(wù)協(xié)議。一個CRC可同時承接3～4個在同一醫(yī)院開展的項目。這樣的聘用模式對機構(gòu)而言，人員固定、便于管理、項目質(zhì)量有保障。CRC本身為醫(yī)院工作人員，大多數(shù)為科研能力較強且有一定臨床經(jīng)驗的醫(yī)師、護士、藥劑師，熟悉醫(yī)院的工作環(huán)境和工作流程，有利于溝通協(xié)調(diào)相關(guān)臨床試驗工作的開展。由于醫(yī)院內(nèi)本身編制的原因，機構(gòu)CRC的人員編制往往比較受限制，難以滿足實際需求。而且，CRC往往為研究護士或藥師，由于脫離了常規(guī)的護理或藥學(xué)工作，在職稱的評定過程中會面臨困難。因此，CRC考慮自身發(fā)展，往往出現(xiàn)流動性大，崗位不穩(wěn)定的情況。

2.3 研究團隊或主要研究者聘用

2014年“廣東共識”中的藥物臨床試驗CRC管理所提及的“如果研究單位確需使用院外CRC，建議其聘用及管理由主要研究者決定，管理工作機構(gòu)辦公室參與”[12]。最初常見的為主要研究者聘用研究生、科研秘書等作為其項目的CRC。此類CRC近似于院內(nèi)工作人員，比較熟悉工作人員和環(huán)境，便于開展工作。但此類人員由于自身有本職工作，CRC作為兼職工作，有時候無暇顧及，難以保障試驗質(zhì)量。目前還有一些主要研究者觀察到一些現(xiàn)場管理組織的CRC工作認真負責(zé)，工作能力強，自行聘用CRC為其工作。目前主要研究者自行聘用CRC已越來越少。

2.4 申辦者或合同研究組織提供

申辦者或合同研究組織希望能又好又快地完成試驗，為增加藥物上市的概率，其提供的CRC更重視臨床試驗的質(zhì)量，但存在明顯的利益沖突。大型制藥企業(yè)常有獨立的臨床部門，其委派的臨床監(jiān)查員與CRC、稽查員均來自同一企業(yè)，且常因委派了CRC而減少派遣臨床監(jiān)查員頻次，此類問題均不利于臨床試驗的質(zhì)量保證。鑒于研究者非常繁重的醫(yī)教研任務(wù)[13]，機構(gòu)要求申辦者必須委派CRC，申辦者可能應(yīng)付性派遣無法勝任工作的CRC，僅能開展基礎(chǔ)性工作，達不到應(yīng)有效果。

2014年“廣東共識”中的藥物臨床試驗CRC管理提及“不建議采納申辦者直接聘用現(xiàn)場管理組織CRC到研究單位參與工作的方式；考慮到利益回避原則，院外CRC的聘用不允許臨床監(jiān)查員兼CRC，申辦者/合同研究組織直接派遣CRC，現(xiàn)場管理組織與申辦者/合同研究組織存在利益關(guān)系?！盵12]除非對CRC的工作由現(xiàn)場管理組織自行承擔(dān)責(zé)任這一點達成共識，并為國家食品藥品監(jiān)督管理總局所采納。針對此種CRC直接從屬于申辦者/合同研究組織，有利益的驅(qū)使而無法完全做到公正和對受試者的保護，這種模式應(yīng)被逐步淘汰和取代。

3 存在的問題

3.1 醫(yī)學(xué)倫理基礎(chǔ)知識薄弱和不熟悉遞交流程

即使CRC獲得藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)證書，并掌握一定醫(yī)學(xué)倫理基礎(chǔ)知識，但運用到實際工作卻存在很多問題，需重新溫習(xí)醫(yī)學(xué)倫理基礎(chǔ)知識，將理論和實踐更好地結(jié)合在一起。此外，CRC應(yīng)認真閱讀流程信息，以最快速度熟悉醫(yī)院倫理委員會辦公室遞交資料的常規(guī)流程。

3.2 表格填寫困難

有的CRC不熟悉研究方案、知情同意書等基本信息，無法正確填寫初始審查申請表等較為復(fù)雜的表格。鑒于每家倫理委員會要求填寫的表格稍有不同，對于流動性大的CRC，很難快速適應(yīng)新單位的表格內(nèi)容。

3.3 資料準備不全

未認真閱讀遞交注意事項就匆忙準備資料，如果沒有同一醫(yī)院經(jīng)驗豐富的CRC幫帶，很難首次準備完整的倫理資料。一些新聘CRC辦公文檔處理能力不足，常無法提供符合基本格式要求的資料，給審查工作進行帶來不便。

3.4 未按時遞交跟蹤審查資料

對有利于推進項目進行的修正案審查、違背方案和研究完成報告，CRC能較及時遞交審查資料。嚴重不良事件的首次報告大部分能及時遞交，但隨訪和總結(jié)報告常被拖延擱置，有的甚至將首次、隨訪和總結(jié)報告一起遞交。對項目進展無關(guān)緊要的年度進展報告和不利的終止/暫停研究報告，常需辦公室不停地督促CRC才得以草率遞交，有的非注冊項目甚至經(jīng)催促以后依然無后續(xù)反饋。

3.5 其他問題

由于CRC收入低下、職業(yè)認同感不強、能力參差不齊、提升空間有限等問題，經(jīng)常導(dǎo)致CRC頻繁更換，一系列問題又重復(fù)出現(xiàn)。倫理辦公室還需對新CRC進行培訓(xùn)。

4 采取的對策

4.1 強化培訓(xùn)醫(yī)學(xué)倫理基礎(chǔ)知識

將CRC倫理基礎(chǔ)知識不足的信息反饋給現(xiàn)場管理組織、機構(gòu)或主要研究者等，強化今后對CRC倫理知識的培訓(xùn)。QQ群或微信群及時發(fā)布倫理基礎(chǔ)知識或最新知識，讓CRC利用碎片化時間進行學(xué)習(xí)。CRC更應(yīng)主動積極參加倫理審查等專業(yè)知識的培訓(xùn)，并及時學(xué)習(xí)藥物、醫(yī)療器械臨床試驗對倫理審查提出的新要求。

4.2 主動或強制要求CRC輪轉(zhuǎn)倫理辦公室

新CRC入職后，應(yīng)主動或被動到倫理委員會辦公室輪轉(zhuǎn)1～2周以實踐性熟悉整個倫理審查流程，特別要針對性培訓(xùn)容易出問題的細節(jié)。

4.3 培訓(xùn)本院倫理審查資料遞交流程

2014年“廣東共識”中的藥物臨床試驗CRC管理中所提及的“院外CRC人員資質(zhì)需遞交倫理委員會備案”[12]，包括但不限于雇傭關(guān)系證明、CRC培訓(xùn)證書、個人簡歷、上級聯(lián)系方式。為使新CRC盡快熟悉本倫理辦公室常規(guī)流程，督促其認真學(xué)習(xí)簡單易懂的藥物、醫(yī)療器械臨床試驗PPT版遞交資料流程及注意事項，該PPT還包含了全部所需資料的文檔模板，以便盡快提交符合要求的倫理審查資料。

4.4 建立QQ群或微信群及時交流

納入全部本院在研和擬遞交項目的CRC和對應(yīng)臨床監(jiān)察員，倫理辦公室人員及時回答非PPT常規(guī)問題及疑問，同時鼓勵熟悉本院流程的CRC回答問題，為CRC提供互幫互助的平臺。鑒于筆者經(jīng)常遇到CRC無修改倫理資料的權(quán)限，無法將倫理辦公室反饋修改信息準確地傳達給臨床監(jiān)察員，此類群也為由申辦者/合同研究組織的CRC與臨床監(jiān)察員提供交流平臺。

4.5 協(xié)助修改電子或紙質(zhì)版資料

為更高效地幫助CRC遞交合格倫理審查資料，辦公室工作人員參與整套資料的修改，可選擇性地提供電子協(xié)同辦公系統(tǒng)修改，也可直接在送審紙質(zhì)版資料上詳細修改，確保一次性修改到位，減少CRC反復(fù)修改以提高效率。并提供最終簽字版電子文檔格式和內(nèi)容的確認，避免有些CRC或?qū)拥呐R床監(jiān)察員無法正確理解修改內(nèi)容的情況發(fā)生。

4.6 建信息化平臺

信息化手段有助于解決CRC遞交倫理審查資料遇到的很多瑣碎問題，但遞交資料的質(zhì)量仍與CRC能力關(guān)聯(lián)。對于有條件采購信息化平臺的倫理委員會辦公室，平臺將為CRC搭建與倫理委員會辦公室人員的直接遠程交流，雙方都能直觀地了解遞交資料進度；CRC可直接上傳最終的電子版資料，綠色環(huán)保，方便倫理委員審查。平臺可設(shè)置定時以郵件和短信方式給CRC發(fā)送提前準備資料的信息，有助于按時遞交年度/定期進展報告。

5 結(jié)語

我國CRC行業(yè)出現(xiàn)還不到十年，隨著臨床試驗規(guī)模的日益擴大和質(zhì)量要求的提高，借鑒歐美成功經(jīng)驗引入CRC在一定程度上可提高藥物、醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量。鑒于目前CRC來源復(fù)雜、待遇偏低、能力參差不齊、流動性大等短板，導(dǎo)致其遞交的倫理審查資料存在諸多問題。筆者所在倫理委員會辦公室遇到的上述問題具有普遍性，針對性地采取相應(yīng)措施可提高CRC遞交倫理審查資料的質(zhì)量，但CRC作為臨床試驗家族中的一員，自身更應(yīng)加強醫(yī)學(xué)倫理知識的學(xué)習(xí)，進一步提升專業(yè)技能。倫理委員會辦公室人員今后必將與CRC有更多的工作接觸，仍需很長時間來磨合，只有CRC整體能力得到提升，上述問題才能從根本上得以解決。CRC行業(yè)的發(fā)展必將提升遞交倫理審查資料的效率。因此，正視與發(fā)達國家間的差距，需相關(guān)部門采取有效措施，使CRC的培訓(xùn)、使用和管理逐步走向規(guī)范、科學(xué)的適合我國國情的道路，最終使我國的藥物、醫(yī)療器械臨床試驗水平能真正與國際標準接軌。