雌激素受體相關(guān)受體γ在腫瘤中的研究進(jìn)展

王笑笑 華 騰 綜述 汪宏波 審校

雌激素受體相關(guān)受體γ(Estrogen-related receptor γ，ERRγ)是孤兒核受體家族雌激素受體相關(guān)受體亞家族三個(gè)成員之一。在真核生物中，不同的核受體可聚集形成不同的受體復(fù)合體轉(zhuǎn)錄調(diào)控多種基因的表達(dá)。ERRγ在細(xì)胞代謝中已有較深入的研究，其廣泛參與細(xì)胞葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝的多個(gè)關(guān)鍵酶的調(diào)控，參與機(jī)體代謝異常性疾病的發(fā)病過程。ERRγ與經(jīng)典雌激素受體(ERs)可識(shí)別同一靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)。因此，ERRγ在雌激素依賴性疾病如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展過程中也發(fā)揮著重要作用[1]。分子水平研究發(fā)現(xiàn)，ERRγ與腫瘤細(xì)胞代謝、增殖、轉(zhuǎn)移及血管形成有關(guān)，但在不同腫瘤中具有不同的作用機(jī)制及臨床預(yù)后價(jià)值。本文綜述ERRγ在腫瘤中的臨床相關(guān)性及其作用機(jī)制，為腫瘤的防治提供新靶點(diǎn)。

1 ERRγ概述

ERRγ最初是通過以糖皮質(zhì)激素受體相互作用蛋白1(GRIP1)為誘餌的酵母雙雜交系統(tǒng)被鑒定(小鼠17天胚胎cDNA文庫)。人類ERRγ基因定位于染色體1q41，ERRγ蛋白存在約18種剪接變異體。ERRγ是與經(jīng)典雌激素受體(ER)具有結(jié)構(gòu)相似性的孤兒核受體，其蛋白結(jié)構(gòu)包括N末端及C末端的AF-1和AF-2轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)(DBD)、配體結(jié)合區(qū)(LBD)及鉸鏈區(qū)五部分。ERRγ在人體廣泛表達(dá)于肌肉、心臟、腦、脂肪、腎臟、胃腸道等組織器官中，其主要通過與基因啟動(dòng)子序列結(jié)合，轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游靶基因表達(dá)發(fā)揮作用，ERRγ發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用無需天然配體的存在?；贓RRγ的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)ERRγ功能的初始研究主要集中于天然配體的探索及其在雌激素信號(hào)途徑中的作用，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)ERRγ在細(xì)胞能量代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中具有重要作用，特別是當(dāng)細(xì)胞需要向高能量代謝轉(zhuǎn)變的應(yīng)激狀態(tài)下，ERRγ是細(xì)胞代謝重塑的重要參與者?；贓RRγ在能量穩(wěn)態(tài)中的重要地位，近年的研究表明，ERRγ可能是代謝異常性疾病(如糖尿病、代謝綜合征)、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病因素。

2 ERRγ在腫瘤中的表達(dá)和臨床意義

目前針對(duì)ERRγ與腫瘤相關(guān)的研究主要集中于參與代謝調(diào)控的器官及以雌激素或雄激素及其受體為誘因的腫瘤類型，如肝癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等。臨床研究顯示ERRγ在不同腫瘤中具有不同的臨床病理相關(guān)性及預(yù)后價(jià)值。在前列腺癌及成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中ERRγ表達(dá)量較正常對(duì)照組織下調(diào)[2-3]。Yu等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在正常前列腺組織中，ERRγ主要表達(dá)于上皮細(xì)胞的細(xì)胞核中，而在低分化前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞核中ERRγ表達(dá)較正常細(xì)胞明顯降低甚至不表達(dá)，提示ERRγ具有抑制腫瘤的效應(yīng)。另一篇研究也證實(shí)了ERRγ在前列腺癌中的抑瘤效應(yīng)，該研究顯示ERRγ的表達(dá)量與前列腺癌的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率呈負(fù)相關(guān)[4]。而近期的另一項(xiàng)研究對(duì)190例肝癌組織中ERRγ表達(dá)進(jìn)行組化分析，發(fā)現(xiàn)癌灶中ERRγ陽性率明顯較鄰近正常組織高，并與臨床分期和病理分級(jí)呈正相關(guān)[5]。Madhavan等研究發(fā)現(xiàn)ERRγ能誘導(dǎo)ER陽性的乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的耐藥，深入分析ERRγ與他莫昔芬治療患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)顯示高表達(dá)ERRγ患者有較差的遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率[6-7]，而其他多篇文獻(xiàn)研究則顯示ERRγ的表達(dá)在乳腺癌中與良好的預(yù)后相關(guān)[8]。此外，在子宮內(nèi)膜癌中，Ren等研究顯示ERRγ表達(dá)量較正常內(nèi)膜組織明顯增高，且與臨床分期、基層浸潤深度和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)[9]。ERRα與各腫瘤臨床相關(guān)性較確切[10]，但ERRγ的臨床相關(guān)性在不同腫瘤甚至同種腫瘤中的預(yù)后價(jià)值均不確切，可能與其不同的作用機(jī)制有關(guān)，需要在更大樣本的臨床病例中進(jìn)一步證實(shí)。

3 ERRγ在腫瘤中的作用機(jī)制

3.1 ERRγ與腫瘤能量代謝

代謝改變影響腫瘤進(jìn)展的各個(gè)層面，如快速生長、增殖、抵抗環(huán)境應(yīng)激、遷移、侵襲及耐藥等。雌激素受體相關(guān)受體家族成員，特別是ERRα與ERRγ，是腫瘤能量代謝的重要調(diào)控者[11-12]。功能基因組學(xué)的發(fā)展為明確ERRs的轉(zhuǎn)錄調(diào)控效應(yīng)創(chuàng)造了有利條件，基于染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)(CHIP)的分析結(jié)果顯示，ERRγ的靶基因在全基因組范圍內(nèi)廣泛參與代謝調(diào)控，ERRγ可與超過700種編碼線粒體蛋白的基因啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合。腫瘤組織中常出現(xiàn)有氧糖酵解，稱為Warburg效應(yīng)，可為腫瘤細(xì)胞快速生長提供能量及代謝物質(zhì)，研究表明，參與糖酵解過程的大多數(shù)基因可被ERRγ結(jié)合并調(diào)節(jié)，如磷酸果糖激酶、己糖激酶2(HK2)、甘油醛脫氫酶(GAPDH)和烯醇化酶1(ENO1)等[13]。在乳腺癌中，運(yùn)用shRNA沉默ERRγ的表達(dá)可降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，表明ERRγ可能是葡萄糖代謝的關(guān)鍵組分；葡萄糖代謝過程中的另一個(gè)關(guān)鍵步驟是將丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A(CoA)，其由丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(PDC)催化。丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)可磷酸化PDC以抑制其活性，從而導(dǎo)致代謝從葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?FAO)，其家族成員PDK4在維持能量平衡中具有重要作用。Lee等[14]研究表明，在肝癌細(xì)胞中ERRγ可介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的PDK4表達(dá)，并證實(shí)了ERRγ對(duì)PDK4的直接調(diào)控作用。腫瘤組織中常存在供氧不足及快速增殖的狀態(tài)，此時(shí)，葡萄糖將轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?，乳酸脫氫?LDHs)是催化這一過程的關(guān)鍵酶，該家族中多個(gè)亞型(如LDHB、LDHD)受到ERRα和ERRγ的調(diào)控，乳腺癌細(xì)胞中，ERR γ能負(fù)性調(diào)控有氧糖酵解過程，miR-378*或siRNA所致的ERRγ表達(dá)下調(diào)可抑制三羧酸循環(huán)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，進(jìn)而使葡萄糖代謝中氧化磷酸化向有氧糖酵解轉(zhuǎn)變，伴隨乳酸產(chǎn)生增多及LDHA表達(dá)增加[15]。反之，過表達(dá)ERRγ則可增加乳腺癌細(xì)胞氧化磷酸化代謝水平[16]。ERRγ調(diào)控的代謝網(wǎng)絡(luò)多抑制腫瘤的生長，這一點(diǎn)與ERRγ在多數(shù)腫瘤中具有良好的預(yù)后價(jià)值相一致。在前列腺癌中也證實(shí)了這一點(diǎn)，ERRγ可作為雄激素受體的下游因子來調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的代謝及生長。雄激素信號(hào)通路可通過下調(diào)ERRγ的表達(dá)而促進(jìn)有氧糖酵解及腫瘤細(xì)胞生長?？梢?，在前列腺癌中ERRγ可抑制細(xì)胞有氧糖酵解，從而抑制腫瘤生長[4]。這些結(jié)果表明，ERRs可以在葡萄糖攝取、葡萄糖向丙酮酸轉(zhuǎn)化、丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)和糖酵解幾個(gè)關(guān)鍵步驟調(diào)控葡萄糖代謝。目前已有多個(gè)研究證實(shí)ERRα在脂質(zhì)代謝中的作用[11-12]，ERRγ可與ERRα的大多數(shù)靶基因結(jié)合，因此它也可能參與脂質(zhì)合成和代謝基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，但尚元ERRγ在腫瘤脂質(zhì)代謝中的研究。能量代謝在維持腫瘤表型中的重要作用為揭示ERRγ在腫瘤中的非雌激素信號(hào)效應(yīng)提供了新思路。

3.2 ERRγ與腫瘤細(xì)胞周期及增殖

ERRγ除通過影響腫瘤能量代謝來影響細(xì)胞生物學(xué)功能外，其還可通過能量非依賴性途徑來影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，ERRγ對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響取決于其對(duì)下游靶基因的調(diào)控模式，在不同腫瘤中ERRγ對(duì)下游細(xì)胞周期及增殖相關(guān)基因的作用結(jié)果不同，在前列腺癌細(xì)胞株LNCaP和DU145中穩(wěn)定過表達(dá)ERRγ可抑制腫瘤細(xì)胞的體外增殖和體內(nèi)成瘤，通過熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)ERRγ可直接激活細(xì)胞周期抑制基因p21、p27的轉(zhuǎn)錄，阻礙細(xì)胞周期中G1-S期的轉(zhuǎn)換，最終抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤的形成[2]，該作用方式在乳腺癌中也得到證實(shí)[17]，在子宮內(nèi)膜癌中ERRγ可作為miR-205的下游因子進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及侵襲[18]。而在肝癌細(xì)胞中通過siRNA沉默ERRγ表達(dá)或運(yùn)用ERRγ特異性抑制劑GSK5182則可上調(diào)p21、p27表達(dá)，阻斷細(xì)胞周期從而抑制肝癌細(xì)胞增殖[5]，可見，在肝癌中，ERRγ可促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖過程中，ERRγ也存在非直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控效應(yīng)，在ERα陽性的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，ERRγ能抑制雌激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性來抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而在ERα陰性的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中則是相反的結(jié)果，表明ERRγ可通過影響經(jīng)典雌激素受體信號(hào)通路來調(diào)控細(xì)胞的增殖[19]。而另一項(xiàng)研究則表明在雌激素敏感的內(nèi)膜癌中ERRγ可介導(dǎo)雌激素信號(hào)通路的促腫瘤增殖效應(yīng)[20]。這些研究結(jié)果均表明，ERRγ能通過不同的途徑影響腫瘤細(xì)胞的增殖，即便在同種腫瘤中，不同的研究也提示不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說明ERRγ在腫瘤細(xì)胞增殖中的具體調(diào)控機(jī)制及效應(yīng)還有待進(jìn)一步闡明。

3.3 ERRγ與腫瘤的侵襲、遷移及血管形成

ERRγ在腫瘤侵襲、遷移中的研究尚少，Tiraby等[16]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，ERRγ可直接結(jié)合E-鈣黏蛋白基因啟動(dòng)子并上調(diào)其表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(Mesenchymal-epithelial transition，MET)過程，抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。而另一項(xiàng)研究則顯示，在三陰性乳腺癌中，ERRγ可介導(dǎo)雙酚A的促腫瘤侵襲遷移效應(yīng)[21]。存在這兩種相反結(jié)果的原因可能是乳腺癌細(xì)胞表面受體的不同。在子宮內(nèi)膜癌中，ERRγ則是具有促腫瘤遷移、侵襲能力的miR-205的直接下游靶點(diǎn)，而miR-205可抑制ERR γ的表達(dá)，提示ERRγ可能具有抑制內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力。在前列腺癌中，低表達(dá)ERRγ的前列腺癌細(xì)胞其侵襲能力更強(qiáng)[4]?？梢姶蟛糠帜[瘤研究均提示ERRγ可抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移。ERRγ在血管生成中的作用已有多篇報(bào)道，在胎盤血管形成過程中，ERRγ缺陷的小鼠血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)及內(nèi)皮素表達(dá)增多，血管生成增加，提示ERRγ可能具有抑制血管形成的作用[22]。而在缺氧環(huán)境中，ERRγ則可通過直接增加VEGFA的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)視網(wǎng)膜部位的血管生成和血管重建[23]。可見，ERRγ對(duì)組織血管形成具有重要作用，而具體作用方式則根據(jù)組織類型的不同而有差異。目前尚無ERRγ在腫瘤血管生成中的研究報(bào)道，基于腫瘤環(huán)境中常出現(xiàn)的缺氧環(huán)境及ERRγ與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)、VEGFA等分子之間的相關(guān)性，有理由推測(cè)ERRγ可能通過影響血管生成影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4 小結(jié)與展望

ERRγ在多種腫瘤中差異表達(dá)并具有不同的臨床預(yù)后價(jià)值，但大部分的研究仍顯示ERRγ的高表達(dá)提示腫瘤預(yù)后良好，而ERR家族的另一個(gè)因子ERRα則與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[11]。機(jī)制上，本文主要介紹了ERRγ調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的下游機(jī)制。ERRγ掌控著腫瘤細(xì)胞內(nèi)龐大的代謝基因網(wǎng)絡(luò)，在響應(yīng)各種環(huán)境應(yīng)激狀態(tài)下可作為能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。近年來，隨著OHIP、高通量測(cè)序技術(shù)及生物信息學(xué)的發(fā)展，ERRγ在腫瘤細(xì)胞其它生物合成途徑和生物過程中的作用也逐漸顯露，如腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移及血管生成等。而根據(jù)目前研究，調(diào)節(jié)ERRγ表達(dá)及轉(zhuǎn)錄活性的上游因子主要有一些miRNA[15，18](如miR-378，miR-205)及ERK，目前的很多研究表明ERK/MAPK通路的激活可促進(jìn)ERR γ蛋白的表達(dá)及其轉(zhuǎn)錄活性[20，24-25]，進(jìn)而在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，以及在ER+的乳腺癌中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的耐藥等。另一方面，由于ERRγ蛋白配體結(jié)合域具有較強(qiáng)的伸縮性，能適應(yīng)性結(jié)合大小不同的分子，近年越來越多的受體活性調(diào)節(jié)劑被合成，如己烯雌酚、雙酚A、4-羥基他莫昔芬、DY131、GSK5182等[26-27]，而使用這些小分子受體調(diào)節(jié)劑似乎在治療乳腺癌、肝癌等腫瘤方面表現(xiàn)出抗腫瘤增殖活性[5，8]。研究表明ERRγ抑制劑GSK5182可降低未分化甲狀腺癌細(xì)胞的內(nèi)源性ERRγ蛋白水平，從而使細(xì)胞內(nèi)鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體定位于胞膜上，最終增加癌細(xì)胞放射性碘的攝取，提高未分化甲狀腺癌對(duì)放射治療的敏感性，增強(qiáng)療效[28]。因此，使用以ERRγ為靶點(diǎn)的藥物有望成為有效的腫瘤靶向治療手段。而當(dāng)前證據(jù)均表明ERRγ的調(diào)控作用具有細(xì)胞和組織特異性，因此需要更深入的研究來明確ERRγ在腫瘤中的作用，從而評(píng)估其作為治療靶點(diǎn)的真正潛能。

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