ICAM-1在腫瘤中的研究進(jìn)展

莊敏敏 綜述 張?jiān)破G 審校

細(xì)胞黏附因子(Cell adhesion molecules，CAMs)在維持正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)、免疫調(diào)節(jié)以及炎癥反應(yīng)的生理過(guò)程中有重要作用，在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移以及血液循環(huán)轉(zhuǎn)移過(guò)程中也扮演著重要角色[1-2]。CAMs主要由鈣黏附素家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和透明質(zhì)酸黏素五大類(lèi)組成[1]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族中一種非常重要的細(xì)胞黏附分子[3]，其作用是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)間的相互結(jié)合，從而參與腫瘤細(xì)胞血管生成以及侵襲和轉(zhuǎn)移，與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為密切相關(guān)[4]。研究顯示ICAM-1在許多惡性腫瘤中高表達(dá)并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3-5]。ICAM-1對(duì)腫瘤的診斷與治療均有重要的意義，但目前ICAM-1的作用機(jī)制尚不十分明確，仍需更多更深入的相關(guān)研究[6]。

1 ICAM-1的分子結(jié)構(gòu)

ICAM-1分布于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面，是介導(dǎo)細(xì)胞黏附作用的糖蛋白[7-8]，屬于免疫球蛋白超家族重要成員之一[9]。其編碼的人類(lèi)基因定位于第19號(hào)染色體上，包括6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子[10]，該蛋白質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量為80 kD～110 kD。ICAM-1有兩種表達(dá)形式：組織中膜結(jié)合形式的ICAM-1(Membrane intercellular adhesion molecules-1，mICAM-1)和血清中可溶型形式的ICAM-1(Soluble intercellular adhesion molecules-1，sICAM-1)。mICAM-1由胞外片段、跨膜片段、胞內(nèi)片段構(gòu)成，mICAM-1主要表達(dá)于組織中。sICAM-1主要由mICAM-1轉(zhuǎn)變而來(lái)，mICAM-1進(jìn)入血液前經(jīng)蛋白酶裂解脫掉細(xì)胞外部分轉(zhuǎn)變成sICAM-1[11]。

2 ICAM-1參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 ICAM-1參與腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

ICAM-1與其配體淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(Lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1)結(jié)合后，形成的ICAM-1/LFA-1復(fù)合物促使腫瘤組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子，介導(dǎo)免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，直接殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的ICAM-1表達(dá)從而擴(kuò)大對(duì)其殺傷效應(yīng)[12]。而ICAM-1的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑sICAM-1，可以抑制ICAM-1/LFA-1依賴(lài)性的非MHC限制性淋巴細(xì)胞的殺傷作用，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷。高表達(dá)的ICAM-1使腫瘤細(xì)胞間黏附力降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入血循環(huán)，與淋巴細(xì)胞結(jié)合后的腫瘤細(xì)胞逃避了免疫細(xì)胞的殺傷作用，并且在血循環(huán)中易于形成栓子，易于在毛細(xì)血管內(nèi)或淋巴竇滯留和著床，隨之形成轉(zhuǎn)移灶，完成侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程[13]。

2.2 ICAM-1參與腫瘤血管生成過(guò)程

由巨噬細(xì)胞釋放出的血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)[14]，能夠刺激ICAM-1和VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，通過(guò)與自然殺傷細(xì)胞相關(guān)抗原激活LFA-4和CD18的相互作用來(lái)影響腫瘤血管生成[15]。高表達(dá)的ICAM-1可以增強(qiáng)腫瘤內(nèi)部血管新生的能力，為腫瘤的浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí)ICAM-1的過(guò)度活化，會(huì)促進(jìn)sICAM-1的生成增加，競(jìng)爭(zhēng)性抑制血液中ICAM-1/LFA-1主要組織相容性復(fù)合體(MHC-1)類(lèi)抗原對(duì)血液中癌細(xì)胞的免疫識(shí)別作用，從而使癌細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視，更容易通過(guò)血液循環(huán)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

3 ICAM-1與惡性腫瘤的研究進(jìn)展

3.1 ICAM-1與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1與乳腺癌的發(fā)生、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及藥物敏感性密切相關(guān)[16-20]。在正常乳腺組織逐漸發(fā)展為乳腺癌的過(guò)程中，ICAM-1及其mRNA的表達(dá)逐漸增高，癌組織中的ICAM-1水平隨臨床分期的升高而升高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)明顯相關(guān)。劉子梅等[16]在三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)中的研究報(bào)道顯示，ICAM-1增高的TNBC患者無(wú)病生存時(shí)間(Disease-free survival，DFS)縮短，并認(rèn)為ICAM-1高表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并提出ICAM-1通過(guò)與LFA-1或CD18相結(jié)合的途徑，參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化以及腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等生理病理過(guò)程。有研究證實(shí)，ICAM-1與LFA-1在乳腺癌中高表達(dá)，并呈正相關(guān)性[17]，二者表達(dá)水平在癌旁組織淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞也逐漸升高，作者認(rèn)為高表達(dá)的ICAM-1、LFA-1通過(guò)黏附作用將癌細(xì)胞中的ICAM-1、LFA-1遷移到癌旁淋巴管，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移途徑。根據(jù)ICAM-1與乳腺癌的相關(guān)性，研究者提出了下調(diào)ICAM-1的表達(dá)促使人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和MDA-MB-435的凋亡，從而降低癌細(xì)胞的侵襲力[18-19]。血清中sICAM-1水平有助于預(yù)測(cè)化療和內(nèi)分泌治療的敏感性，以及評(píng)估轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)后[20]。亦有研究者認(rèn)為ICAM-1表達(dá)缺失或下調(diào)，降低了癌細(xì)胞之間的黏附力，促使癌細(xì)胞脫離癌巢出現(xiàn)局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。另外，低水平的ICAM-1減少與其配體LFA-1的結(jié)合，逃脫了免疫的監(jiān)控和殺傷，造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸現(xiàn)象的形成[21-22]。此外，全反式維甲酸能夠上調(diào)ICAM-1表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[23]。

3.2 ICAM-1與肝癌

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1的異常表達(dá)與肝癌的侵襲、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，ICAM-1高表達(dá)是肝癌不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24-26]。研究證實(shí)，肝癌患者組織中mICAM-1和血清中sICAM-1表達(dá)水平均顯著高于肝良性病變(肝血管瘤、肝囊腫等)和正常肝組織，且肝良性病變高于正常肝組織，與TNM分期和組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，提示ICAM-1與原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有學(xué)者提出sICAM-1是除AFP以外的另一種腫瘤特異性血清標(biāo)志物，對(duì)于診斷及評(píng)估腫瘤存在具有良好的敏感性[24]。sICAM-1與肝纖維化呈正相關(guān)，隨著肝功能損傷和肝細(xì)胞的壞死，脫落的壞死細(xì)胞刺激血清中sICAM-1的升高，逐漸進(jìn)展為肝癌[25]。進(jìn)一步研究sICAM-1與肝癌治療、預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后及射頻消融治療后sICAM-1明顯降低，且復(fù)發(fā)組sICAM-1顯著高于未復(fù)發(fā)組[26]。另外，徐智等[27]在姜黃素抑制肝癌HePG2細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)作用于肝癌HePG2細(xì)胞，下調(diào)ICAM-1的表達(dá)來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。以上研究表明ICAM-1是肝細(xì)胞癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要影響因子，可以作為判斷肝癌進(jìn)展程度和評(píng)估預(yù)后的一種新指標(biāo)。

3.3 ICAM-1與結(jié)直腸癌

吳勇等[28]在研究結(jié)直腸癌(Colorectal carcinoma，CRC)中ICAM-1和VCAM-1的作用時(shí)，采用ELISA法檢測(cè)CRC患者及健康者血清ICAM-1和VCAM-1的含量，使用免疫組化法測(cè)定CRC原發(fā)病灶、癌旁正常組織以及結(jié)直腸腺瘤組織中ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRC患者ICAM-1和VCAM-1在組織和血清中異常高表達(dá)，與組織學(xué)分型、腫瘤部位、年齡和性別無(wú)關(guān)，但與Dukes分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。該研究認(rèn)為其作用機(jī)制同Maeda等[29]研究一致，認(rèn)為兩種黏附分子在腫瘤微血管中表達(dá)，增加細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用，促進(jìn)單核細(xì)胞和T細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)腫瘤的血管形成。研究提出檢測(cè)ICAM-1輔助判斷CRC肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CRC肝轉(zhuǎn)移主要通過(guò)SDF-1/CXCR4軸發(fā)揮作用，即基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)與CXC類(lèi)趨化因子受體4(CXC receptor4，CXCR4)結(jié)合后刺激結(jié)直腸癌SW620、HT-29細(xì)胞VEGF-1和ICAM-1表達(dá)增加，而VEGF-1與ICAM-1在腫瘤血管生成與腫瘤細(xì)胞黏附中發(fā)揮著重要的作用，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[30]。并且這種作用可被CXCR4小分子拮抗劑AMD3100所阻斷，其作用是減少腫瘤血管的生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用。因此通過(guò)CXCR4拮抗劑阻斷SDF-1/CXCR4軸的作用，下調(diào)ICAM-1的表達(dá)，可以抑制CRC肝轉(zhuǎn)移，提高預(yù)后。綜上所述，ICAM-1促進(jìn)了CRC的發(fā)生、發(fā)展，并可以用于預(yù)測(cè)CRC的發(fā)生、判斷Dukes分期，應(yīng)用CXCR4拮抗劑能夠抑制肝轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)CRC患者生存期。但有部分析研究顯示，ICAM-1陽(yáng)性表達(dá)者的腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移能力低于陰性表達(dá)者[31]，且高表達(dá)的ICAM-1可以抑制結(jié)腸癌[32]，ICAM-1在CRC中的作用還需進(jìn)一步研究。

3.4 ICAM-1與宮頸癌

劉暉等[33]采用Realtime PCR法檢測(cè)ICAM-1 mRNA的表達(dá)和免疫組織化學(xué)染色法觀(guān)察ICAM-1的陽(yáng)性表達(dá)以及D2-40標(biāo)記的淋巴管密度(Lymphatic vessel density，LVD)，發(fā)現(xiàn)三者在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中呈逐漸升高的趨勢(shì)，低分化宮頸鱗癌組織中表達(dá)顯著高于高、中分化，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中亦大于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此研究還發(fā)現(xiàn)LVD的表達(dá)與ICAM-1呈正相關(guān)，證明ICAM-1的表達(dá)增加了癌細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞間的黏附作用，刺激癌細(xì)胞分泌更多淋巴管生成因子，從而誘導(dǎo)淋巴管的產(chǎn)生，表現(xiàn)為L(zhǎng)VD表達(dá)水平的升高。研究表明在接受放療前放療抵抗組(包括腫瘤未控即放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)原發(fā)腫瘤或部分腫瘤持續(xù)存在或盆腔內(nèi)出現(xiàn)新的病灶和復(fù)發(fā)者即指放療后腫瘤消失，放療結(jié)束后≥3個(gè)月盆腔或遠(yuǎn)處又出現(xiàn)腫瘤[34])ICAM-1 mRNA表達(dá)水平高于放療敏感組，ICAM-1在兩組中的差異證實(shí)了與放射性抵抗性的相關(guān)性，成為預(yù)測(cè)宮頸癌放療敏感性指標(biāo)[35]。此外，有研究表明抑制ICAM-1的表達(dá)可以延緩宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]。因此，有望通過(guò)檢測(cè)ICAM-1的表達(dá)水平，為宮頸癌的診斷和治療提供依據(jù)。但是關(guān)于ICAM-1在宮頸癌中的報(bào)道較少且調(diào)控宮頸癌細(xì)胞參與侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不十分明確，有待進(jìn)一步探索。

3.5 ICAM-1與其他惡性腫瘤

施學(xué)兵等[37]研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在腎細(xì)胞癌中的高表達(dá)與患者性別、T分期、N/M分期以及腎盂侵犯相關(guān)，且腎透明細(xì)胞癌患者的腫瘤特異生存率隨著ICAM-1表達(dá)升高而逐漸降低，并認(rèn)為ICAM-1是腎透明細(xì)胞癌患者判斷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。王利國(guó)等[38]研究證明，ICAM-1在腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)并與膠質(zhì)瘤的侵襲生長(zhǎng)相關(guān)。此外，Melina等[39]和Tsai等[40]分別報(bào)道ICAM-1表達(dá)與肺癌及食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

ICAM-1參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，其在多種常見(jiàn)惡性腫瘤呈不同程度的表達(dá)，并與個(gè)別腫瘤的放化療敏感性相關(guān)，通過(guò)上調(diào)ICAM-1的表達(dá)，可以促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，下調(diào)ICAM-1的表達(dá)可延緩腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，亦有研究表明高表達(dá)的ICAM-1可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，并延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。相信隨著其作用機(jī)制逐漸明確以及更多其他功能被發(fā)現(xiàn)，ICAM-1可以更好的應(yīng)用于臨床，對(duì)ICAM-1的檢測(cè)和干預(yù)，為惡性腫瘤檢測(cè)和治療提供新思路。

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