低劑量螺旋CT肺癌篩查及肺結(jié)節(jié)的研究現(xiàn)狀

孔維嘉 安 甜 呂 博 綜述 姜廣建 審校

近年來，肺癌已經(jīng)成為對人類生命威脅最大的惡性腫瘤之一，其發(fā)病、死亡均居全部惡性腫瘤的首位[1]。在中國，肺癌同樣位居于城鄉(xiāng)居民發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[2]。由于患者就診時(shí)多為中晚期，5年生存率僅為16%左右[3]，給患者、家庭及社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而早期(Ⅰ期)肺癌的五年生存率可高達(dá)70%[4]，因此早期發(fā)現(xiàn)成為降低肺癌患者發(fā)病和死亡的關(guān)鍵。隨著肺癌篩查項(xiàng)目的實(shí)施以及低劑量螺旋CT(Low-dose computed tomography，LDCT)的普及應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)(Pulmonary nodules)被不斷發(fā)現(xiàn)，其檢出率從0.2%增加到40%～60%[5]。肺結(jié)節(jié)即在胸片或CT掃描中不透明、圓形或者橢圓形，輪廓分明或不分明，直徑<3 cm，并且由肺實(shí)質(zhì)包圍著的肺內(nèi)病灶[6]。肺結(jié)節(jié)有良惡性之分，早期惡性的肺結(jié)節(jié)較為隱匿，如對其不能進(jìn)行有效的辨別進(jìn)而干預(yù)，就會(huì)迅速進(jìn)展、惡化，從而造成不良預(yù)后。而對于良性結(jié)節(jié)，如冒然進(jìn)行外科手術(shù)切除則會(huì)對患者造成不必要的創(chuàng)傷。有效辨別肺結(jié)節(jié)良惡性，對于臨床決策治療及改善患者預(yù)后都具有極為重要的意義。因此本文就目前肺癌篩查的現(xiàn)況和對肺結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)進(jìn)行簡要綜述，以期為肺癌和肺結(jié)節(jié)的防治提供依據(jù)。

1 肺癌篩查

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)資料顯示，2012年全球肺癌估計(jì)新發(fā)病例數(shù)為182.5萬例，死亡病例數(shù)為159.0萬例，位于全部惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第1位，與2008年相比，新發(fā)病例數(shù)增加了13.75%，可見肺癌的發(fā)病和死亡在不斷增加且形勢嚴(yán)峻。2013年我國肺癌發(fā)病率為57.70/10萬，死亡率為46.92%，均位于全部惡性腫瘤的首位，且同年我國肺癌估計(jì)死亡例數(shù)已占到全球肺癌死亡的1/3左右。在我國，無論男性還是女性，城市或農(nóng)村，肺癌的死亡率均居全部惡性腫瘤死亡的第一位[6-8]。雖然肺癌的治療手段在不斷提高，但由于缺乏早期癥狀，臨床就診患者大部分已處于中晚期，肺癌的5年生存率仍然僅為16%左右。若能在肺癌早期階段正確診斷并且進(jìn)行手術(shù)治療，將會(huì)顯著改善患者預(yù)后。因此，肺癌篩查是降低肺癌發(fā)病率、死亡率，提高患者生存率的有效途徑。

目前LDCT檢查技術(shù)已經(jīng)成熟，且應(yīng)用較為廣泛。美國肺癌篩查研究已指出，通過采用LDCT對肺癌進(jìn)行篩查，可以提高12%的肺癌早期檢出率，使肺癌的死亡率降低20%[9]。與傳統(tǒng)的X線檢查相比，采用LDCT發(fā)現(xiàn)的早期肺癌占40%～50%，而用X線檢查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌則在25%以下，且接近40%都是晚期肺癌，這表示LDCT篩查確實(shí)能發(fā)現(xiàn)更多的早期肺癌。因此，LDCT已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌的篩查。例如，國際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(International early lung cancer action program，I-ELCAP)非隨機(jī)研究結(jié)果顯示，LDCT對Ⅰ期肺癌的檢出率可達(dá)85%，經(jīng)LDCT篩查檢出的早期(Ⅰ期)肺癌，預(yù)期10年生存率可達(dá)88%。歐洲隨機(jī)對照研究(NELSON)結(jié)果也顯示，LDCT組與非篩查組比較，LDCT能夠檢出更多的Ⅰ期肺癌，預(yù)期降低25%的肺癌死亡率[10]。同樣在我國，也進(jìn)行了很多肺癌篩查相關(guān)的研究。通過使用中國肺癌政策模型(LCPM)來模擬預(yù)測肺癌干預(yù)后有關(guān)的人口結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在沒有篩查的情況下，2016—2050年期間將有1498萬肺癌死亡病例。按照中國的指導(dǎo)原則進(jìn)行肺癌篩查，可以防止74萬人死亡，使男性和女性肺癌死亡率分別降低6.30%和2.79%[11]。盡管國家肺癌篩選試驗(yàn)(NLST)研究顯示LDCT可以減少0.4%人死于肺癌。然而，LDCT同時(shí)導(dǎo)致了2.5%的假陽性受檢者接受了創(chuàng)傷性的檢查，包括支氣管鏡檢查、活檢或手術(shù)，其中有0.3%的患者在此過程中出現(xiàn)了并發(fā)癥。此外，LDCT的質(zhì)量不如常規(guī)CT，特別是因?yàn)殡S著輻射劑量的降低，噪聲水平進(jìn)而增加，這使得難以檢測和區(qū)分肺部結(jié)節(jié)[12]。因此在進(jìn)行LDCT肺癌篩查的同時(shí)，要考慮相關(guān)局限性，綜合多種檢查結(jié)果再行診斷治療，以降低篩查過程中的不足。

2 判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的相關(guān)變量參數(shù)

2.1 年齡

肺癌的年齡分布與其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病率在0～44歲年齡組處于較低水平，45歲以后快速升高，80歲年齡組達(dá)到高峰。隨年齡的增長發(fā)病率顯著增加。年齡和肺癌的關(guān)系已經(jīng)被確定，年齡越大，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越大。隨著年齡的增加，細(xì)胞自我修復(fù)功能逐漸減低，在各種致癌因素積累刺激下，細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，并在其他疾病如高血壓、糖尿病、慢阻肺及其他器官惡性腫瘤等多種因素作用下，肺癌的發(fā)病和死亡明顯增加，因此在進(jìn)行肺結(jié)節(jié)鑒別時(shí)應(yīng)考慮年齡因素的影響?；颊吣挲g與肺結(jié)節(jié)的良惡性顯著相關(guān)，隨著年齡增加，肺結(jié)節(jié)的惡性程度顯著增加(年齡小于40歲的惡性率<3%，但是年齡大于60歲的惡性率為50%)[13]。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)節(jié)與年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.132(95%CI：1.045～1.218)。Cho等[15]發(fā)現(xiàn)年齡大于等于65歲(OR=5.51，95%CI：1.46～20.90)和有肺癌史(OR=6.44，95%CI：1.73～24.00)是磨玻璃結(jié)節(jié)(Ground-glass nodules，GGNs)快速增長的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2 吸煙

吸煙是肺癌最常見的危險(xiǎn)因素，與不吸煙的人相比，吸煙會(huì)增加大約4倍的相對風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)的增加與暴露的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間成正比[16]。各種肺癌篩查研究均顯示，幾乎50%的吸煙者在50歲進(jìn)行肺癌篩查時(shí)可以發(fā)現(xiàn)1個(gè)肺結(jié)節(jié)，10%的患者在第二年篩查時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的結(jié)節(jié)[17]。Kwon等評估肺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)陽性組中重度吸煙者的發(fā)生率更高(P<0.05)[18]。Gould的研究認(rèn)為有吸煙史是肺內(nèi)結(jié)節(jié)患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=7.9，95%CI：2.6～23.6)[19]。據(jù)了解，幾乎所有的肺癌篩查都是針對吸煙人群，如美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)最新公布的年度肺癌篩查實(shí)施項(xiàng)目，建議對55～80歲的吸煙者進(jìn)行肺癌篩查，這些吸煙者至少吸煙30包/年[20]?？梢姡鼰熢诜谓Y(jié)節(jié)的診斷和肺癌篩查過程起到重要作用。但唐威等[21]對4690例無癥狀健康體檢者低劑量CT早期肺癌篩查研究結(jié)果指出，肺癌篩查時(shí)還應(yīng)重視有被動(dòng)吸煙暴露史且年齡≥40歲女性的篩查。

2.3 影像學(xué)特征

2.3.1 結(jié)節(jié)的大小 循證臨床實(shí)踐指南(ACPP)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺結(jié)節(jié)的直徑越大，其為惡性的可能性也就越大[22]。Mehta等[23]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)≤4 mm無惡性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)在8～15 mm之間，有47%為惡性結(jié)節(jié)。在對8項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta分析顯示，對于良惡性的鑒定取決于結(jié)節(jié)的大小，結(jié)節(jié)<5 mm的有0%～1%的可能是惡性腫瘤，結(jié)節(jié)在5～10 mm的有6%～28%的可能，結(jié)節(jié)大于20 mm的有64%～82%的可能。因此對于實(shí)性結(jié)節(jié)亞洲共識(shí)指南建議：<4 mm的結(jié)節(jié)，每年復(fù)查1次CT。>4 mm且<6 mm的結(jié)節(jié)，建議低危人群每年復(fù)查CT，中、高危人群在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南基礎(chǔ)上每年復(fù)查1次CT。>6 mm且<8 mm的結(jié)節(jié)，建議低危人群半年到1年之間、1年半到2年之間復(fù)查2次CT，以后每年復(fù)查1次CT；中、高危人群分別在第3個(gè)月、半年、1年復(fù)查3次CT，以后每年復(fù)查1次CT。≥8 mm的結(jié)節(jié)，建議低危人群3個(gè)月到半年之間、9個(gè)月到1年之間、1年半到2年之間復(fù)查3次CT，若肺結(jié)節(jié)較前增大，則建議外科活檢；建議中危人群行CT增強(qiáng)掃描，低中度可疑者建議定期監(jiān)測，而對于高度可疑惡性者可行外科活檢；建議高危人群行外科手術(shù)活檢，若活檢結(jié)果為陽性，建議手術(shù)切除[24]。

2.3.2 結(jié)節(jié)的性質(zhì) 根據(jù)胸部CT上表現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)又分為實(shí)性結(jié)節(jié)、半實(shí)性結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)(GGNs)[25]。肺內(nèi)GGNs指CT影像上表現(xiàn)為密度輕度增加、呈局灶性云霧狀陰影。影像學(xué)無明顯實(shí)性成分或中央呈實(shí)性而周圍毛玻璃樣改變，以其密度又分為單純性(Pure ground-glass nodules，pGGNs)和混合型(Mixed ground-glass nodules，mGGNs)。GGNs是一種非特異性的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為密度輕度增高的云霧狀淡薄影/圓形結(jié)節(jié)，可彌漫性散在生長，也可僅局限在局部。GGNs病理常為細(xì)支氣管肺泡癌、不典型腺瘤樣增生、早期肺癌，特別是細(xì)支氣管肺泡癌、高分化腺癌以及部分非特異性纖維化或機(jī)化性肺炎[26]。有研究者指出，直徑≤10 mm的GGNs通常是非典型腺瘤樣增生或者原位腺癌，而直徑>10 mm的GGNs為浸潤性腺癌的可能性大[27]。如果部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)的實(shí)性成分體積超過總體積的一半左右，或原有的GGNs發(fā)展為部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)，都要高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。GGNs內(nèi)實(shí)性成分愈多，其惡性可能性則越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)可能性也越大。文獻(xiàn)報(bào)道顯示[28]，75%GGNs為細(xì)支氣管肺泡癌或細(xì)支氣管肺泡癌為主的腺癌，6%為不典型腺瘤樣增生，約19%為良性病變。故GGNs準(zhǔn)確定性及合理治療，對改善疾病的預(yù)后非常重要。

2.3.3 結(jié)節(jié)位置 先前研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)的位置經(jīng)常發(fā)生在肺上葉且和惡性程度相關(guān)，如Mets等人研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)持續(xù)性的肺結(jié)節(jié)位于肺上葉[29-30]，這可能與吸煙有關(guān)的肺癌常發(fā)生在右肺上葉有關(guān)[31]。在Bellier等人的研究結(jié)果中也得出了相同的結(jié)論，位于右肺上葉是肺結(jié)節(jié)惡性的一個(gè)危險(xiǎn)因素(RR=2.67，95%CI：1.20～5.91)[32]。Horeweg等人最近的NELSON試驗(yàn)報(bào)告顯示，右肺癌(65.6%)特別是右上葉(45%)的腫瘤比例較高[31]。因此，可將肺結(jié)節(jié)的位置作為一個(gè)預(yù)測因素，來評估肺結(jié)節(jié)的惡性程度，同時(shí)也可根據(jù)其位置初步估計(jì)結(jié)節(jié)類型，為結(jié)節(jié)的診斷提供依據(jù)。

2.3.4 結(jié)節(jié)生長速度 目前常用的腫瘤生長模型有：線性生長模型、指數(shù)生長模型以及Gompertzian生長模型等。線性模型在一定臨床觀察結(jié)果的基礎(chǔ)上認(rèn)為，腫瘤的大小隨時(shí)間延長呈現(xiàn)相應(yīng)比例增長的狀態(tài)。指數(shù)模型是以腫瘤細(xì)胞無限制地異常增殖為理論基礎(chǔ)。在Gompertzian生長模型中，最初腫瘤以指數(shù)生長的方式增長，但隨著其體積不斷增大，生長速度將會(huì)逐漸減慢。大多數(shù)惡性結(jié)節(jié)的生長速度較快，而部分實(shí)性結(jié)節(jié)與GGNs的生長速度相對較慢。王欣悅等人研究發(fā)現(xiàn)[33]，亞實(shí)性結(jié)節(jié)較實(shí)性結(jié)節(jié)生長趨勢平緩，且在實(shí)性惡性結(jié)節(jié)中快速增長的比例比亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)高。該研究還指出，良性結(jié)節(jié)的生長曲線基本呈現(xiàn)低速增長的趨勢，但與部分惡性肺結(jié)節(jié)的生長曲線有一定的交疊。因此，肺結(jié)節(jié)快速增長可作為判斷結(jié)節(jié)良惡性的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對于增長平緩甚至體積下降的肺結(jié)節(jié)仍不能忽視[34]。

2.3.5 毛刺征 肺結(jié)節(jié)的邊緣可以是光滑或是有毛刺征。典型的毛刺征(Spiculated margin)也稱放射冠，即肺結(jié)節(jié)和實(shí)質(zhì)的交界面，自結(jié)節(jié)邊緣向周圍延伸，呈放射狀，無分支的線條狀陰影，可見于肺癌、肺結(jié)核、慢性肺部炎癥等。有學(xué)者對肺結(jié)節(jié)的特征和其惡性程度的關(guān)系做了分析，其中就包括毛刺征。研究指出，毛刺征在惡性的結(jié)節(jié)中占比很高(65.98%，P<0.05)，且毛刺征也是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素(OR=2.735，95%CI：1.36～5.50)[35]。喻微等的研究也指出毛刺征為惡性實(shí)性肺結(jié)節(jié)患者的獨(dú)立預(yù)測因子[36]。說明毛刺征可以很好的預(yù)測肺結(jié)節(jié)的惡性程度，為肺結(jié)節(jié)患者的診斷提供有利的幫助。

3 小結(jié)與展望

肺癌是威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病和死亡均居惡性腫瘤首位。在對肺癌的研究過程中，人們越來越意識(shí)到肺癌早期篩查、早期診斷和早期治療的重要性。隨著低劑量CT的廣泛應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)的檢出率在不斷增加，通過對肺結(jié)節(jié)研究和隨訪，早期發(fā)現(xiàn)可疑惡性的結(jié)節(jié)，并采取有效的措施，同時(shí)也可減少不必要的創(chuàng)傷性檢查和治療，從而減少肺癌的發(fā)生并提高預(yù)后。因此，肺癌的篩查項(xiàng)目也在不斷擴(kuò)大，并取得了一定的成效。但同時(shí)也存在很多不足，如LDCT的輻射及辨別不同病變能力等問題，篩查后期的效果評價(jià)及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)等都有待進(jìn)一步研究。

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