影像學(xué)評估乳腺癌新輔助化療反應(yīng)的研究進展

黎玉嬌 綜述 尚乃艦 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第一位。術(shù)前新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)正在成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方式。NAC與傳統(tǒng)術(shù)后化療相比具有多重優(yōu)勢，雖然NAC和術(shù)后化療的乳腺癌患者的無病生存率和總生存率差異不大，但NAC后經(jīng)歷病理完全緩解(Pathological complete response，pCR)的患者存活率明顯高于有殘余腫瘤的患者；腫瘤分子亞型不同，pCR率也存在差異，激素受體陽性、HER2陰性的患者最低(8%)，其次是激素受體陽性、HER2陽性的患者(19%)；對于三陰性乳腺癌(31%)和激素受體陰性、HER2陽性(39%)的患者，pCR率最高[1]。因此早期評估預(yù)測哪些患者將在治療后能夠達到pCR具有重要意義，不僅可為治療提供備選方案，也可降低無反應(yīng)患者的不必要毒性。通過影像學(xué)評估監(jiān)測腫瘤對于NAC的反應(yīng)至關(guān)重要。傳統(tǒng)的成像方式主要依靠腫塊大小或形態(tài)特征的變化來評估腫瘤反應(yīng)，功能性成像技術(shù)能夠評估腫瘤細胞的血管、代謝、生化和分子變化等。這些變化發(fā)生在形態(tài)學(xué)變化之前，能夠早期評估腫瘤對NAC的反應(yīng)。

1 傳統(tǒng)成像

乳腺X線攝影和乳腺超聲是目前乳腺癌診斷和NAC隨訪中最常用的成像方式。腫瘤的最初形態(tài)可影響乳腺X線攝影在預(yù)測殘留腫瘤大小方面的準(zhǔn)確性?；€期X線片上邊界清楚的腫瘤，治療后乳腺X線攝影的評估準(zhǔn)確性較高(r=0.77)，而邊緣模糊的腫塊評估準(zhǔn)確性較低(r=-0.19)[2]。超聲在估算殘留腫瘤方面比乳腺X線攝影具有更高的準(zhǔn)確度。Keune等[3]研究顯示，NAC后超聲評估殘留病變大小的準(zhǔn)確度為91.3%，乳房X線攝影僅為51.9%。然而，乳腺X線攝影和乳腺超聲在預(yù)測pCR的能力上沒有差異。當(dāng)乳腺X線攝影和超聲檢查均無殘余腫塊時，pCR的可能性為80%。聯(lián)合使用兩種成像方式都可以更好地預(yù)測pCR的實現(xiàn)。

2 MRI成像

磁共振動態(tài)增強成像(DCE-MRI)能夠檢測腫瘤的血管生成情況、微環(huán)境的變化及造影劑的攝取。DCE-MRI評估殘余腫瘤的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為86%～92%，60%～89%和76%～90%，MRI評估NAC后的殘余腫瘤具有高敏感性(83%～87%)[4]。DCE-MRI是通過半定量的方式依據(jù)腫瘤大小、體積及強化方式分析NAC反應(yīng)。測量腫瘤體積在預(yù)測腫瘤早期治療反應(yīng)方面具有很大優(yōu)勢，功能性MRI成像測量的腫瘤體積是預(yù)測無復(fù)發(fā)生存率的重要指標(biāo)[5]。通過動態(tài)對比測量腫瘤體積預(yù)測早期病理反應(yīng)的敏感性和特異性最高，相比僅在一維或二維層面測量腫瘤大小的敏感性及特異性最低。Cho等[6]報道，基于體素的DCE-MRI參數(shù)響應(yīng)圖是一種能夠早期預(yù)測化療有效性的準(zhǔn)確方法。

紋理分析是將腫瘤異質(zhì)性量化的分析過程，通過描繪腫瘤內(nèi)不同區(qū)域表型的變異來反映不同的生物過程。紋理特征的變化可對T2加權(quán)圖像及增強圖像進行評估。Wu等[7]對35例乳腺癌患者進行了DCE-MRI圖像的紋理分析，發(fā)現(xiàn)DCE-MRI圖像中快速廓清的瘤內(nèi)異質(zhì)性子區(qū)域能夠預(yù)測腫瘤對NAC的病理反應(yīng)。對61名乳腺癌NAC患者進行T2加權(quán)圖像的紋理分析發(fā)現(xiàn)[8]，特別是在三陰性乳腺癌患者中，T2圖像異質(zhì)性的變化與NAC的反應(yīng)有關(guān)。

DWI及表觀擴散系數(shù)(ADC)可通過水分子的擴散程度、腫瘤細胞結(jié)構(gòu)和細胞膜完整性來早期檢測治療反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果表明，NAC前，緩解組ADC值明顯低于無效組(P=0.004)；治療后，緩解組ADC值平均增長率高于無效組(P<0.001)[9]。DWI與DCE-MRI的敏感性和特異度分別為93%、82%和68%、91%[10]。但是DWI序列有一定的局限性，空間分辨率低、ROI劃定存在差異，不同分子亞型靈敏度不同等。對比DWI單指數(shù)模型，體素不相干運動模型(Intravoxel incoherent motion，IVIM)是一種通過多b值運算得出的多指數(shù)模型。ADC值包含了組織的血管灌注和水分子彌散兩種效應(yīng)，而IVIM的相關(guān)參數(shù)能夠?qū)⑽⒀h(huán)灌注與單純水分子擴散分開定量，灌注不相關(guān)擴散系數(shù)D值較ADC值在反映腫瘤內(nèi)部真實彌散及灌注信息方面具有優(yōu)勢。Che等[11]于2016年首次應(yīng)用IVIM模型評估乳腺癌NAC療效，提出D值、f值在NAC前以及NAC早期療效評價方面有潛在價值。但IVIM模型掃描及圖像后處理時間較長，D值及f值能否在NAC前推測惡性腫瘤治療療效，學(xué)術(shù)界尚有爭議，IVIM模型能否常規(guī)應(yīng)用于臨床還需進一步驗證。

3 PET成像

18F-FDG PET成像可在NAC期間形態(tài)學(xué)發(fā)生變化前顯示腫瘤代謝變化。NAC第二療程后，pCR組標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)的相對變化顯著高于無效組(P=0.001)[12]。FDG PET在早期檢測中的綜合敏感性和特異性，陽性預(yù)測值(PPV)和陰性預(yù)測值(NPV)分別為84%和66%，50%和91%[13]。FDG PET/CT的局限性主要是由于其較低的空間分辨率，無法可靠地檢測亞厘米級的乳腺病變，假陰性率較高。通過SUV值的變化率預(yù)測NAC反應(yīng)的臨界值存在差異，范圍從25%～70%不等，SUV值變化率在55%～65%間時與病理結(jié)果相關(guān)性最高。不同組織學(xué)亞型及分子亞型的腫瘤對于FDG攝取存在差異，浸潤性導(dǎo)管癌、三陰性腫瘤和HER2陰性腫瘤比浸潤性小葉癌顯示更高的基線期攝取。Groheux等[14]發(fā)現(xiàn)，最大標(biāo)準(zhǔn)攝入值(SUVmax)和總病變糖酵解(TLG)的變化率是用于評價三陰性和ER受體陽性、HER2陰性乳腺癌的最佳定量指標(biāo)，NAC兩周期后的SUVmax是評估HER2陽性乳腺癌的最佳指標(biāo)。

專門的高分辨率正電子發(fā)射乳腺成像(PEM)是一種新型的分子成像模式，其對于乳腺癌的檢出率具有高敏感度(87%)和特異性(85%)，術(shù)前檢查中，PEM相比MRI檢查具有更高的靈敏度和特異度[15]。目前尚沒有關(guān)于在接受NAC的患者中使用PEM的文獻報道。PET/MRI是一種多模態(tài)成像模式，但尚未良好的應(yīng)用在乳腺癌研究中，它可以反映PET/CT的葡萄糖代謝情況及提供MRI圖像相關(guān)信息及擴散加權(quán)參數(shù)等。

4 分子成像

99mTc-MIBI掃描是另一種用于乳腺癌診斷和評估新輔化療反應(yīng)的功能成像模式。乳腺癌患者腫瘤血管的生成及癌細胞線粒體濃度的增高會導(dǎo)致99mTc-MIBI的蓄積。99mTc-MIBI掃描對乳腺癌診斷總體的靈敏度和特異度為83%和85%，對于可觸及腫塊的敏感性和特異性為87%和86%，對于不可觸及腫塊的靈敏度及特異度分別為59%和89%[16]。但核素顯像空間分辨率較差，無法可靠的檢測小于1 cm的病變，限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。配置第一代單頭閃爍檢測器的乳腺核素成像系統(tǒng)被稱為乳腺專用伽馬顯像(BSGI)，配有第二代雙頭直接轉(zhuǎn)換半導(dǎo)體檢測器的被稱為乳腺分子成像。BSGI檢測乳腺癌的靈敏度為95%，特異度為80%，檢測亞厘米級病變的靈敏度為84%?？傮w而言，BSGI用于診斷乳腺癌與MRI相比，具有相似的靈敏度(88%～95%vs. 89%～98%)，但BSGI具有更高的特異度(74%～90%vs. 40%～65%)[17]。核素顯像預(yù)測NAC反應(yīng)的靈敏度與特異度為86%和69%，預(yù)測pCR的靈敏度和特異度分別為86%和67%[18]，使用BSGI可提高其診斷效能，但目前關(guān)于其在NAC評估中使用的報道很少。比較BSGI與MRI的診斷效能，BSGI的靈敏度和特異度為74%和72%，與MRI相近(82%和72%)；BSGI及MRI均明顯低估Luminal亞型患者的殘余腫瘤大??；MRI預(yù)估HER2亞型殘余腫瘤大小同樣較低。對于三陰性患者，BSGI和MRI都能較準(zhǔn)確評估腫塊大小[19]。Mitchell等[20]評估乳腺分子成像預(yù)測NAC早期反應(yīng)的能力，研究顯示其預(yù)估經(jīng)手術(shù)證實的殘余腫瘤診斷率為89.5%，靈敏度為92.3%，特異度為83.3%。對比傳統(tǒng)成像方式，乳腺分子成像預(yù)估NAC后殘余腫瘤大小與病理結(jié)果具有良好相關(guān)性。這種成像方式用于評估NAC反應(yīng)的效能仍需要前瞻性研究來驗證。如果乳腺分子成像能夠精準(zhǔn)的評估和預(yù)測乳腺癌患者的NAC反應(yīng)，那么它可明確減低患者的治療成本。

5 新型超聲成像

乳腺彈性成像除了通過超聲評估腫瘤的形態(tài)特征和血管分布之外，還可客觀地評估腫瘤的硬度。Hayashi等[21]發(fā)現(xiàn)低彈性腫瘤的pCR率統(tǒng)計學(xué)上顯著高于高彈性腫瘤，并且表明彈性成像能夠預(yù)測NAC反應(yīng)。Evans等[22]研究顯示，剪切波彈性成像測量的治療前腫塊硬度與侵襲性導(dǎo)管癌NAC病理學(xué)有效具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。Jing等[23]發(fā)現(xiàn)化療有效組在NAC兩周期后，腫瘤硬度顯著降低，而無效組其硬度變化無統(tǒng)計學(xué)差異。

超聲造影能檢測到常規(guī)超聲檢查不可見的腫瘤無液化中心壞死區(qū)，并在NAC中定量評估腫瘤血流變化情況，血液灌注變化與NAC療效之間高度相關(guān)。超聲造影預(yù)測NAC后pCR的靈敏度，特異度，PPV和NPV分別為80%，98%，88.9%和96%[24]。Amioka等[25]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影比FDG-PET/CT的特異度和準(zhǔn)確度更高(78%vs. 53%和84%vs. 70%)。超聲造影的靈敏度在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于MRI(96%vs. 70%)。超聲造影成本較低，可行床旁檢查，副作用很少，沒有放射線暴露及腎毒性的風(fēng)險。

定量超聲是一種能夠檢測組織反向射頻的超聲射頻信號的組織表征技術(shù)，可通過監(jiān)測治療早期腫瘤細胞的凋亡來反映NAC的有效性。漫射光譜成像技術(shù)是一種基于組織的血液動力學(xué)可視化狀態(tài)下的一種近紅外光學(xué)成像技術(shù)，能夠反映組織微血管的狀態(tài)，NAC期間，該技術(shù)測量水和脂質(zhì)含量的變化已被證實與化療有效相關(guān)。定量超聲和漫射光譜成像參數(shù)對于判斷NAC一周期后的病理反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。定量超聲和漫射光譜成像都是無創(chuàng)檢查，高性價比，并且可提供關(guān)于代謝、生理特征和生物活性等相關(guān)功能信息，但其應(yīng)用于NAC療效的預(yù)測及監(jiān)測仍需要進一步研究。

經(jīng)活檢證實腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受NAC后，約40%～75%的患者可達到腋窩pCR[27]。因此，NAC前后的腋窩成像可能會影響疾病管理。超聲檢查腋窩淋巴結(jié)快速、無創(chuàng)、廉價。超聲診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總體靈敏度和特異度分別為82%(68%～92%)和96%(80%～97%)，超聲引導(dǎo)下活檢可將特異性提高到100%[28]。Alvarado等[29]表明，NAC后腋窩淋巴結(jié)的正常超聲形態(tài)學(xué)特征與高pCR率相關(guān)。

6 小結(jié)與展望

影像學(xué)逐漸由解剖成像轉(zhuǎn)變成功能成像，基于細胞、分子及代謝水平分析的功能成像已成為發(fā)展趨勢。乳腺X線攝影、超聲檢查的常規(guī)乳腺成像方式仍然是接受NAC患者隨訪的標(biāo)準(zhǔn)。DCE-MRI對預(yù)測治療反應(yīng)和評估殘留疾病具有優(yōu)越性。較新的MRI序列，如使用單b值及多b值的DWI序列以及使用紋理分析和定量動態(tài)對比度測量等方法，在預(yù)測化療反應(yīng)方面比較有前途。PET/MRI模式可在某種程度上克服FDG PET/CT的局限性。乳腺分子成像是另一種成本較低的功能成像模式，其顯示出與MRI相似的靈敏度，并且可能具有優(yōu)異的特異性。但仍需要進一步的前瞻性研究來驗證這種模式評估NAC反應(yīng)的可行性。新型超聲成像模式在乳腺癌NAC評估的應(yīng)用還在研究當(dāng)中。

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