miRNA調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

苗素平 郭二亮 裴 榮 姜寰宇 綜述 苗素生 審校

基因突變的積累、蛋白質(zhì)的異常表達(dá)和細(xì)胞紊亂調(diào)節(jié)的過程都是導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原的基礎(chǔ)，但也是免疫系統(tǒng)的潛在靶標(biāo)。癌癥發(fā)生中正常的免疫應(yīng)答由幾個(gè)連續(xù)的步驟組成，即免疫系統(tǒng)的激活和癌癥特異性抗原的免疫反應(yīng)[1]。癌癥患者免疫循環(huán)中，癌細(xì)胞抗原的復(fù)雜級聯(lián)釋放、樹突狀細(xì)胞(DCs)的抗原呈遞、T淋巴細(xì)胞的激活和T細(xì)胞向腫瘤部位的遷移等各個(gè)步驟中都有可能出現(xiàn)錯(cuò)誤。此時(shí)針對不同錯(cuò)誤，免疫治療的方法也各不相同，包括使用白細(xì)胞介素(ILs)、干擾素(IFNs)、針對免疫細(xì)胞組分的抗體以及免疫檢查點(diǎn)等的特異性疫苗治療。

免疫檢查點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1(PD-L1)、T細(xì)胞膜蛋白3(TIM3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG3)及B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞衰減因子(BTLA)[2-4]。在生理狀態(tài)下通過這些分子維持免疫系統(tǒng)的自我耐受防止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[5]。然而，在腫瘤微環(huán)境中此類特異性免疫分子的異常表達(dá)可以誘導(dǎo)免疫耐受的產(chǎn)生，從而引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[2]。因此，免疫檢查點(diǎn)的治療有著與常規(guī)癌癥治療方法不同的思路。不僅可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的相關(guān)分子對免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)使T細(xì)胞直接殺死腫瘤細(xì)胞；還可以通過去除抑制因子調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境而引起正常的免疫應(yīng)答殺死腫瘤細(xì)胞[6]。本綜述主要概述了目前臨床實(shí)踐中與癌癥治療相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)及其各自的分子靶標(biāo)，著重從miRNA在腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用和其作為免疫檢查點(diǎn)的分子調(diào)節(jié)劑及成為癌癥治療潛在靶點(diǎn)的意義進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)分子

臨床靶向的第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)是CTLA-4，其主要在CD4和CD8陽性T細(xì)胞表面表達(dá)，能夠與CD80或CD86結(jié)合和CD28競爭相同的配體，通過較高的親合力抑制T細(xì)胞的免疫功能[7]?？缒ぬ堑鞍譖D-1主要由細(xì)胞內(nèi)部的兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)、跨膜區(qū)和胞外免疫球蛋白V形結(jié)構(gòu)域組成，其主要在T細(xì)胞表面表達(dá)，通過誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的凋亡來抑制免疫應(yīng)答[8]。由于PD-1/PD-L1途徑的過度活化導(dǎo)致抗腫瘤免疫應(yīng)答的抑制，因此PD-1和PD-L1配體的表達(dá)水平與多種癌癥的預(yù)后相關(guān)[9-10]。B7家族成員中，B7-H3可在多種腫瘤中表達(dá)，如在腎細(xì)胞癌和前列腺癌中高表達(dá)會降低患者的預(yù)后[11]；B7-H4在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌和前列腺癌的高表達(dá)較常見，同樣其高表達(dá)也會降低患者的生存期[12]；而且B7-H3和B7-H4比其他多數(shù)成員(如CTLA-4和CD28)對免疫系統(tǒng)具有更大的影響作用。LAG3[13]是主要組織相容性復(fù)合物II類分子唯一已知的受體，由腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞和DCs表達(dá)，其可以增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用，抑制CD8+陽性T細(xì)胞的功能，并促進(jìn)癌細(xì)胞的自我耐受和免疫逃逸。TIM3主要由DCs、天然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，該免疫檢查點(diǎn)分子的已知配體包括半乳凝素-9等[14]，其在多種惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，如黑色素瘤、肝癌和肺癌等。BTLA在結(jié)構(gòu)和功能上類似于PD-1和CTLA-4，主要由活化的輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生。這些免疫檢查點(diǎn)分子在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用。

2 miRNAs與免疫的關(guān)系

微小RNA即miRNAs，是一種由長度約為18～24個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性單鏈非編碼小RNA。其主要通過miRNA的5′端核苷酸與特異基因mRNA的3′非編碼區(qū)(3′-UTR)形成不完全互補(bǔ)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的表達(dá)，最終在細(xì)胞的生長、發(fā)育、代謝等生命過程中發(fā)揮調(diào)控作用[15-16]。miRNA在不同惡性腫瘤中表達(dá)不同，具有較高的預(yù)測和預(yù)后價(jià)值。由于它們可通過不同機(jī)制使免疫反應(yīng)發(fā)生相應(yīng)的變化，包括免疫細(xì)胞分子的重編程，miRNA越來越受到關(guān)注。這一特征與miRNA模擬物(或抑制劑)抗腫瘤活性一起使得miRNA網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域成為抗腫瘤治療非常有吸引力的新方法[17]。此外，越來越多的證據(jù)表明，miRNA也可以通過影響腫瘤和免疫細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)分子的表達(dá)來影響抗腫瘤免疫應(yīng)答。除了它們在腫瘤免疫逃逸和腫瘤-宿主相互作用改變中的重要作用外，免疫性miRNA通常發(fā)揮調(diào)節(jié)性腫瘤特性，因此成為未來聯(lián)合免疫治療方法的有希望的靶點(diǎn)[18]。

已證實(shí)miRNA的作用與炎癥相關(guān)聯(lián)，并且能夠調(diào)控T細(xì)胞的活化、分化和應(yīng)答等功能，以及作為免疫穩(wěn)態(tài)和T細(xì)胞免疫的關(guān)鍵分子[19]。致瘤性方面，差異表達(dá)的miRNA也在不同的免疫群體中被鑒定，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、TAMs、CAF等，其能夠潛在調(diào)節(jié)它們的抗原性并參與TME細(xì)胞組分的重編程[20]。隨著B7家族成員數(shù)量的增長[21]，研究表明B7家族成員能夠受到miRNA的調(diào)控，特別是免疫檢查點(diǎn)分子PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD28和ICOS-L，并且MetaCore生物信息學(xué)分析揭示了miRNA與TF等之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)關(guān)系。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫治療的靶點(diǎn)和新型藥物正在被腫瘤學(xué)界迅速發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，人們更清晰的認(rèn)識到癌癥與宿主免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互關(guān)系。癌癥細(xì)胞利用免疫系統(tǒng)幫助其增強(qiáng)生存和增殖信號、促進(jìn)血管生成、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移與進(jìn)展等方法促進(jìn)生存。同時(shí)，癌細(xì)胞還能通過自我修飾和宿主免疫抑制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。HNSCC臨床試驗(yàn)的最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的高突變、T細(xì)胞高度浸潤、PD-L1上調(diào)為有效的抗癌免疫治療提供了有力的依據(jù)，從而成為免疫治療的最佳靶標(biāo)[22]。20世紀(jì)90年代后期，研究人員首次開發(fā)出免疫檢查點(diǎn)CTLA-4抑制劑Ipilimumab可使多種腫瘤縮小，尤其是在黑素瘤治療中的應(yīng)用，近年來，基于Ipilimumab的治療已經(jīng)從高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成功地?cái)U(kuò)大到了局部晚期黑色素瘤的治療中[23-24]。同樣，研究顯示使用抗PD-1抗體在治療黑素瘤、晚期RCC、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、頭頸部癌癥和膀胱癌也有類似的效果，并且在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，使用PD-1抑制劑Nivolumab能使患者1年生存率達(dá)到72.9%，而化療治療后僅為42.1%[25-26]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的關(guān)鍵問題是耐藥性的產(chǎn)生，其可在治療開始與過程中出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者失敗的主要原因是高達(dá)70%的先天性抗PD-1耐藥，這種現(xiàn)象似乎與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和腫瘤微環(huán)境連續(xù)變化密切相關(guān)[27]。另外，抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療可能與IFN-γ相關(guān)途徑的失活有關(guān)，在用PD-1抑制劑治療黑素瘤時(shí)，IFN受體相關(guān)的Janus激酶1和2的失活導(dǎo)致對用IFN-γ的治療產(chǎn)生無效反應(yīng)[28]。而miRNA的深入研究可能為耐藥性的解決帶來福音。

4 miRNA和免疫檢查點(diǎn)

miR-15a、-15b、-16、-195、-424、-497和-503同屬于miR-15家族[29]，能夠調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1和CD80的表達(dá)。在卵巢癌中，miR-424(322)能直接結(jié)合mRNA抑制其表達(dá)，通過減少DCs中CD80蛋白的表達(dá)水平而阻斷CD80/CTLA-4免疫檢查點(diǎn)途徑，miR-424(322)的低表達(dá)能使CD80和PD-L1的表達(dá)升高，而且與化療耐藥性高度相關(guān)[30]。miR-138的表達(dá)同樣在多種惡性腫瘤中下調(diào)，如頭頸鱗狀細(xì)胞癌、間變性甲狀腺癌等[31]，它能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，通過減少波形蛋白的表達(dá)來預(yù)防EMT，并直接靶向轉(zhuǎn)錄因子SOX4和缺氧誘導(dǎo)因子-α(HIF-α)來減少轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。此外，miR-138通過結(jié)合3′-UTRs來抑制效應(yīng)物和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面上的免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和CTLA-4的表達(dá)，在膠質(zhì)瘤中，miR-138通過靶向抑制免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)來促進(jìn)抗癌免疫，并顯著縮小了瘤體[32]。具有腫瘤抑制功能的另一種miRNA是miR-28，衰竭性T細(xì)胞表面通常高表達(dá)各種免疫檢查點(diǎn)分子[33]，包括BTLA、LAG3、TIM3和PD-1，通過減少這些細(xì)胞因子的分泌能使衰竭性T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中解除抑制而攻擊癌細(xì)胞。黑色素瘤中耗盡的PD-1+T細(xì)胞與PD-1-T細(xì)胞不同，表達(dá)11種miRNA，其miR-28通過結(jié)合30-UTR來抑制TIM3、BTLA和PD-1的表達(dá)[34]。實(shí)驗(yàn)中，miR-28模擬物可通過增加T細(xì)胞中IL-2和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌來減少部分轉(zhuǎn)化耗盡的PD-1陽性細(xì)胞的表型。此外，miR-28還通過沉默MAD2L1(細(xì)胞周期主要檢查點(diǎn)之一)來減少B淋巴細(xì)胞瘤的細(xì)胞增殖。由于其參與T細(xì)胞調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞增殖，miR-28是癌癥治療的潛在靶標(biāo)。miR-34有腫瘤抑制功能[35]，其家族包括miR-34a、-34b和-34c，miR-34a在實(shí)體瘤的表達(dá)中常常下調(diào)，它能直接靶向PD-L1的3′-UTR，并抑制該免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)。在急性髓系白血病和NSCLC細(xì)胞中，低表達(dá)的miR-34a與PD-L1的過表達(dá)相關(guān)[36]，且miR-34a可抑制PD-L1的表達(dá)。此外，miR-34a可通過影響PD-1/PD-L1相互作用并誘導(dǎo)IFN-γ和TNF-α的分泌來降低CD8+/PD-1+T表型的細(xì)胞，Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，正在探究MRX34(含有miR-34a模擬物的脂質(zhì)體制劑)的安全性，說明使用miRNA模擬物/抗miRNA試劑治療癌癥有非常重要的意義。與之相類似的miR-138-5p同樣具有免疫調(diào)節(jié)功能[37]，其在結(jié)腸直腸癌(CRC)細(xì)胞中表達(dá)經(jīng)常下調(diào)，低表達(dá)的miR-138-5p與疾病晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床預(yù)后差相關(guān)。首先miR-138-5p的表達(dá)能夠阻止CRC細(xì)胞的增殖；其次它還可阻止惡性細(xì)胞從G1到S期的轉(zhuǎn)變。值得注意的是miR-138-5p還可通過結(jié)合3′-UTR直接抑制PD-L1的表達(dá)。而PD-L1表達(dá)的恢復(fù)能夠逆轉(zhuǎn)惡性的細(xì)胞增殖和進(jìn)程的重新開始，表明miR-138-5p是通過降低PD-L1表達(dá)來調(diào)節(jié)前兩個(gè)過程的。運(yùn)用能夠阻斷PD-L1途徑的miR-138-5p的替代物將會是腫瘤的有效治療方法。

由于單個(gè)miRNA可同時(shí)靶向多個(gè)mRNA，所以異常miRNA表達(dá)的患者可能有多種調(diào)節(jié)途徑的紊亂。如miR-200參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中EMT和PD-L1的表達(dá)，EMT是癌癥轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動(dòng)因素，在轉(zhuǎn)移中其能夠調(diào)控細(xì)胞間的接觸而促進(jìn)癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，而p53可有效抑制EMT導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子鋅指結(jié)構(gòu)家族1和2的表達(dá)[38]，許多腫瘤中p53的突變失活導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞中的miR-200能通過p53反式激活后直接靶向鋅指結(jié)構(gòu)1來抑制這些過程。腫瘤微環(huán)境的變化對抑制EMT上皮細(xì)胞的免疫應(yīng)答產(chǎn)生重要作用，而miR-200在微環(huán)境中具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。NSCLC細(xì)胞中[39]，miR-200靶向PD-L1的3′-UTR并降低其表達(dá)，逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，NSCLC細(xì)胞中低miR-200表達(dá)水平與高PD-L1表達(dá)水平和EMT的增高相關(guān)，有著miR-200/PD-L1表達(dá)模式的早期NSCLC患者可使用miR-200類似物阻斷PD-L1而獲益。miR-197是另一種影響免疫檢查點(diǎn)分子的miRNA[40]，其下調(diào)導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)途徑失調(diào)，并引起腫瘤的進(jìn)展和多重耐藥的發(fā)生。NSCLC中miR-197直接抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CKS1B的表達(dá)，而CKS1B又與轉(zhuǎn)錄因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子相互作用，低表達(dá)的miR-197能促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子CKS1B的磷酸化。此外miR-197/CKS1B/信號誘導(dǎo)PD-L1過度表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子和激活因子3級聯(lián)還能促進(jìn)NSCLC對順鉑和紫杉醇的耐藥性[41]。因此，PD-L1陽性的NSCLC患者可能受益于用miR-197模擬物治療。

近來研究表明[42]，病毒性miRNAs特別是屬于皰疹病毒家族的miRNA在感染后長時(shí)間表達(dá)，通過調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤如何正確表達(dá)病毒miRNA仍在研究中，機(jī)制可能是產(chǎn)生的循環(huán)病毒miRNA被腫瘤吸收或病毒miRNA由腫瘤微環(huán)境中浸潤細(xì)胞所產(chǎn)生(如B淋巴細(xì)胞)。愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)miR-BART簇包含miRNAs miR-BART-2、-4、-5、-18和-22[43]，多種惡性實(shí)體瘤細(xì)胞可以表達(dá)這種簇，包括CRC、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和胃腺癌，EBV miR-BART簇陽性的實(shí)體瘤出現(xiàn)明顯的PD-L1和PD-1表達(dá)的上調(diào)。此外，EBV miR-BART簇的表達(dá)與抑制性免疫調(diào)節(jié)劑IFN-c、轉(zhuǎn)化生長因子-β1和IL-10的擴(kuò)增分泌相關(guān)，表明該類病毒miRNA主動(dòng)抑制腫瘤內(nèi)的免疫應(yīng)答微環(huán)境。盡管EBV miRNA是如何引起相應(yīng)免疫檢查點(diǎn)分子過表達(dá)還不明確，但抑制其miRNA的表達(dá)可阻斷PD-1/PD-L1途徑來反轉(zhuǎn)抗癌的免疫應(yīng)答。因此，EBV miR-BART陽性的癌癥患者使用阻斷病毒誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生與PD-1和PD-L1表達(dá)的治療劑可能受益。同樣，在膽道慢性炎癥患者中，促炎細(xì)胞因子包括TNF-α和IFN-γ的分泌增加，其除了增加細(xì)胞周期、膽汁於積和纖維化外，還能抑制miR-513與其他75種miRNA的表達(dá)[44]，從而促進(jìn)PD-L1的表達(dá)。此外，miR-513似乎在膽管細(xì)胞IFN-γ誘導(dǎo)損傷細(xì)胞中表達(dá)，但并未改變PD-L1 mRNA表達(dá)，結(jié)果表明慢性炎癥期間膽道細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)是由IFN-γ表達(dá)升高和miR-513表達(dá)的抑制所引起的。由于慢性炎癥對膽管細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有重要作用，靶向患有膽管疾病患者的IFN-c/miR-513/PD-L1軸可以改善其預(yù)后。miRNA基因網(wǎng)絡(luò)在酒精性肝病患者中也有著重要作用，miR-570在肝細(xì)胞癌患者中常常下調(diào)。PD-L1是miR-570的直接靶標(biāo)，因此在低miR-570表達(dá)的肝細(xì)胞癌細(xì)胞中過表達(dá)。此外，PD-L1的表達(dá)與肝細(xì)胞癌的進(jìn)展和侵襲相關(guān)，這些過程通過抑制PD-L1功能并可被miR-570逆轉(zhuǎn)[45]。

5 抗miRNA與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療

運(yùn)用miRNA對免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)治療主要有兩種途徑，其一使用miRNA模擬物恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中下調(diào)的miRNA來靶向腫瘤細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的mRNA分子[34]。miRNA模擬物分子是運(yùn)用納米顆粒技術(shù)遞送雙鏈miRNA，其可用針對腫瘤特異性抗原的抗體包被，直接靶向腫瘤部位。其優(yōu)點(diǎn)可降低檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)的表達(dá)，減小對免疫細(xì)胞下游的影響。由于同一miRNA可靶向多個(gè)檢查點(diǎn)，因此在同一腫瘤中可靶向多種類型的檢查點(diǎn)而作用于不同受體，如miR-138模擬物可有同時(shí)抗PD-1和CTLA-4的作用。

另一方法是使用抗miRNAs抗體靶向阻斷腫瘤區(qū)域中免疫檢查點(diǎn)的mRNA，包括惡性腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞(如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和各種類型免疫細(xì)胞)。用于此方法的大多數(shù)抗miRNAs是雙環(huán)RNA寡核苷酸鎖定核酸(LNA)抗miRNAs[46]。另一類抗miRNAs由Antagomir組成，以3′末端膽固醇結(jié)合為特征的抗miRNA分子以及2′末端硫代磷酸連接的O-Me寡核苷酸[47]。主要的優(yōu)點(diǎn)是減少抗miRNAs的劑量以及潛在的免疫檢查點(diǎn)抑制降低不良反應(yīng)。

6 小結(jié)與展望

癌癥基礎(chǔ)研究的重大進(jìn)展，包括癌癥代謝、非編碼RNA轉(zhuǎn)錄的新型信號通路以及腫瘤微環(huán)境在惡性腫瘤發(fā)展中的作用，已經(jīng)徹底改變了過去對癌癥的認(rèn)識。新的癌癥治療方法已經(jīng)轉(zhuǎn)向靶向和個(gè)體化治療，包括免疫調(diào)節(jié)治療、基于IFN和IL的治療、疫苗治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療，這些方法在不斷探索中驗(yàn)證，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用已取得了巨大成功。然而對免疫檢查點(diǎn)治療的潛在問題還需進(jìn)一步研究。腫瘤在進(jìn)展中會不斷突變并適應(yīng)其環(huán)境，且患者的免疫系統(tǒng)也會由于免疫治療而發(fā)生改變。各種因素可能影響癌癥患者的免疫應(yīng)答，從患者的遺傳背景到免疫調(diào)節(jié)途徑的輕微差異。同樣，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對腫瘤的治療也受多個(gè)因素的影響。而miRNAs調(diào)控作用的發(fā)現(xiàn)，其不僅在腫瘤微環(huán)境中而且在免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)過程有著非常重要的作用。因此，miRNA成為癌癥治療中調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)的理想分子，將會在減少免疫耐受與副反應(yīng)及免疫治療的更好療效方面取得突破。同時(shí)也可能揭示腫瘤中免疫調(diào)控機(jī)制的另一個(gè)新的方向。目前，新興靶向治療藥物的臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)、進(jìn)行或已經(jīng)完成。如今，腫瘤診斷和治療多樣性地不斷增加為更好地研究、預(yù)防和治療癌癥鋪平道路。

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