麻醉藥物對圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的影響

馬 超 綜述 王國年 審校

大量研究表明，癌癥可對機體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，使癌癥患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生異常變化，進一步導(dǎo)致癌癥的惡化，嚴(yán)重影響癌癥的治療。手術(shù)作為治療癌癥的重要手段在臨床中應(yīng)用廣泛，但手術(shù)引起的過度應(yīng)激反應(yīng)同樣會引起免疫抑制，加速癌癥的惡化，增加短期死亡率。同時，圍術(shù)期內(nèi)的低血壓和低體溫也會對癌癥患者的免疫功能產(chǎn)生抑制作用。圍術(shù)期內(nèi)麻醉藥物的應(yīng)用可使由手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引起的過度應(yīng)激反應(yīng)受到抑制，但同時又會通過直接或間接的方式影響癌癥患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。依據(jù)不同麻醉藥物對圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的影響，制定個體化的精準(zhǔn)麻醉方案和癌痛鎮(zhèn)痛方案，有助于提高癌癥患者的圍術(shù)期生存率，本文將回顧不同麻醉藥物與圍術(shù)期癌癥患者免疫功能之間的關(guān)系，以便為臨床治療提供參考。

1 圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的變化

圍術(shù)期內(nèi)由手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)可抑制癌癥患者的免疫功能，不僅對下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis，HPA)產(chǎn)生激活效應(yīng)，還可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起血漿中兒茶酚胺水平的升高和皮質(zhì)醇激素的釋放，并活化單核-巨噬細胞，激活特異性免疫中的淋巴細胞，產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子。低血壓是手術(shù)常見并發(fā)癥之一，不僅會激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，還可降低組織灌注，導(dǎo)致細胞缺氧，誘導(dǎo)黏附分子表達增加，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，抑制Th1細胞，誘導(dǎo)Treg細胞增生[1]。低體溫可活化神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并抑制NK細胞活性和單核細胞的抗原呈遞功能，促進促炎細胞因子生成[2]。

2 不同麻醉藥物對圍術(shù)期癌癥患者免疫功能的影響

大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同的麻醉藥物主要作用于機體的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)并且不同程度地影響圍術(shù)期癌癥患者的免疫功能，但也有研究顯示，麻醉藥物可直接作用于免疫系統(tǒng)和免疫活性細胞從而影響機體的免疫功能。由于目前的研究尚不能完全明確不同的麻醉藥物對免疫細胞會產(chǎn)生怎樣的生物學(xué)效應(yīng)，因此需要我們進一步地研究和總結(jié)不同麻醉藥物與圍術(shù)期癌癥患者免疫功能之間的關(guān)系。

2.1 吸入麻醉藥

吸入麻醉藥可引起外周循環(huán)血中NK細胞減少，促進人體免疫細胞釋放低氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor1，HIF-1)，抑制IFN-α誘導(dǎo)的自然殺傷細胞(NK)毒性反應(yīng)，促進高表達HIF-1因子的Th1向Th2漂移[3]，并直接作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起血漿中皮質(zhì)醇激素水平升高，對NK細胞的活性產(chǎn)生抑制效應(yīng)[4]。吸入麻醉藥對線粒體膜電位有抑制作用，可促進細胞色素C的過度釋放[5]，并加快活性氧(Reactive oxygen species，ROS)在人體免疫細胞線粒體中的生成速度[6]，導(dǎo)致T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制[7]。七氟烷和異氟烷可抑制樹突狀細胞(DC)的抗原遞呈作用，導(dǎo)致骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)在機體內(nèi)不斷增加，抑制中性粒細胞活性氧的非特異性免疫效應(yīng)。同時，有研究顯示，圍術(shù)期內(nèi)使用低流量的七氟烷、地氟烷可減輕其對中性粒細胞和部分特異性免疫中T淋巴細胞的抑制效應(yīng)[3]。但是，是否可以通過改變氣體流量來減弱吸入麻醉藥對人體免疫功能的抑制，尚需進一步的臨床觀察及前瞻性研究予以證實。

2.2 阿片類藥物

阿片類藥物通過與μ-阿片受體(μ-opioid receptor，MOR)結(jié)合來激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，間接地對機體產(chǎn)生免疫抑制作用。HPA軸激活以后，可升高血漿糖皮質(zhì)激素的水平[4]，而交感神經(jīng)系統(tǒng)活化可升高血漿中兒茶酚胺的水平[8]，在臨床研究中，這些神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)均可導(dǎo)致圍術(shù)期癌癥患者的免疫抑制。阿片類藥物直接調(diào)節(jié)機體免疫功能的具體機制尚有待研究，有實驗表明，嗎啡可特異性地結(jié)合T淋巴細胞表面的MOR受體而使細胞內(nèi)cAMP的含量不斷增加，激活與cAMP相關(guān)的PKA傳導(dǎo)途徑，抑制T淋巴細胞的活化，引起Th1/Th2漂移。嗎啡可對NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，使中性粒細胞的免疫功能受到抑制，引起單核-巨噬細胞程序性死亡[9]。小劑量的芬太尼可導(dǎo)致NK細胞的數(shù)量短暫提升，但對其活性的抑制程度卻隨著劑量的增加而增強。舒芬太尼作為一種強效阿片類藥物，可顯著地抑制NK細胞的免疫功能，但近年來越來越多的研究表明，其可使機體的細胞免疫效應(yīng)得到加強[10]。曲馬多是一類弱阿片類受體激動劑，雖然也可激活阿片類受體，但不會抑制機體的免疫功能，還能加強圍術(shù)期免疫細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。

2.3 靜脈麻醉藥

在保護機體免疫功能方面，丙泊酚要優(yōu)于吸入麻醉藥，丙泊酚雖然會對中性粒細胞、單核-巨噬細胞的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，但不會影響NK細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。丙泊酚通過降低中性粒細胞胞漿內(nèi)鈣離子水平，使中性粒細胞活性受到抑制，減少ROS的生成。丙泊酚可引起線粒體膜電位的下降，減少ATP生成，對巨噬細胞的趨化和吞噬功能產(chǎn)生抑制效應(yīng)[12]。大量研究表明，丙泊酚既不會影響NK細胞的活性，對淋巴細胞的免疫功能也無抑制作用。丙泊酚可抑制腫瘤細胞介導(dǎo)的Th1/Th2漂移，維持機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并具有增強細胞毒性T淋巴細胞(CTL)活性而抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的特性，還具有通過調(diào)控DC細胞的異化水平而上調(diào)NK細胞活性的能力[13]。研究證實，丙泊酚可誘導(dǎo)Th細胞的活化，對于抗腫瘤免疫反應(yīng)的維持起著相當(dāng)重要的作用[14]。

除丙泊酚對人體的免疫功能有一定的保護作用外，依托咪酯、硫噴妥鈉及氯胺酮等大部分靜脈麻醉藥對人體的免疫功能均有明顯的抑制作用[15]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，氯胺酮通過激活α和β腎上腺素受體來減弱單核-巨噬細胞的趨化作用，使中性粒細胞表面黏附分子在非特異性免疫效應(yīng)中的表達受到抑制，并誘導(dǎo)淋巴細胞的凋亡[16]。苯二氮卓類藥物通過與腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮卓受體結(jié)合，增加神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放，對機體發(fā)揮鎮(zhèn)靜功能，其中主要用于麻醉前鎮(zhèn)靜的咪達唑侖可通過抑制STAT3的活化而對IL-6的釋放產(chǎn)生抑制效應(yīng)，減弱中性粒細胞的黏附及趨化作用。另外，咪達唑侖可損害樹突狀細胞誘導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)，干擾正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。

2.4 局部麻醉藥

局部麻醉藥主要應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉，通過對外周神經(jīng)傳入纖維的阻斷，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法接收到來自外周神經(jīng)的傷害性信號，從而阻止神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，保護患者的免疫系統(tǒng)功能[18]。當(dāng)椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可減少其在圍術(shù)期內(nèi)的使用量，降低其對免疫系統(tǒng)的抑制[19]。但在離體細胞研究中，對于多種免疫活性細胞，局麻藥仍具有很強的免疫抑制作用，利多卡因的臨床濃度可抑制離體免疫細胞分泌免疫細胞因子的能力，并使NK細胞的活性受到明顯地抑制[20]。動物實驗發(fā)現(xiàn)利多卡因在體內(nèi)或體外均可降低這些炎性細胞因子的上調(diào)，減弱中性粒細胞的黏附作用[21]。圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因可降低患者IL-6、IL-8和IL-1ra水平，抑制淋巴細胞的增殖能力[22]。

2.5 非甾體類鎮(zhèn)痛藥

非甾體類鎮(zhèn)痛藥(Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可抑制環(huán)氧化酶活性，使炎性介質(zhì)PGs的生成受到抑制，圍術(shù)期應(yīng)用可起到鎮(zhèn)痛的作用。NSAIDs作為一類不含甾體結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥，與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可減少其在圍術(shù)期內(nèi)的使用[23]。NSAIDs對緩激肽的釋放有抑制作用，可維持淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長，圍術(shù)期應(yīng)用可使腫瘤微轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險下降，因而臨床上常用于癌癥患者的鎮(zhèn)痛治療[24]。PGs不僅能對T淋巴細胞和DC細胞的活性產(chǎn)生抑制作用，還可通過對抑制性免疫細胞因子IL-4、IL-6和IL-10等活性的調(diào)升而直接影響免疫細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，NSAIDs可通過抑制COX受體而阻止PGs生成，保護圍術(shù)期癌癥患者的細胞免疫能力[25]。

2.6 其他

作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，右美托咪定可與腦干中的腎上腺素能受體相結(jié)合，靜脈輸注引起患者正常的自然非動眼睡眠，并具有對交感神經(jīng)活性的抑制作用，可抑制應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，圍術(shù)期內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[26]。右美托咪定持續(xù)輸注可降低全麻下胃癌根治術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，改善免疫抑制，中高劑量改善效果更為顯著[27]。右美托咪定與阿片類藥物復(fù)合使用可產(chǎn)生一種非劑量依賴性的協(xié)同增強作用，降低其在圍術(shù)期內(nèi)的使用。但也有研究顯示，右美托咪定可降低Th1/Th2比例，抑制CTL活性，抑制機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[28]。

3 小結(jié)與展望

我們可以明確吸入麻醉藥和阿片類藥物的使用是圍術(shù)期癌癥患者免疫功能受到抑制的主要原因，減少和控制吸入麻醉藥和阿片類藥物的使用是避免圍術(shù)期癌癥患者免疫功能受到抑制的關(guān)鍵。丙泊酚可有效減少吸入麻醉藥的使用，對機體的免疫功能影響輕微，還可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的可能，多種藥物聯(lián)合(如右美托咪定和非甾體鎮(zhèn)痛藥在圍術(shù)期內(nèi)的使用)可有效減少阿片類藥物的使用。大量臨床研究還表明多種麻醉方式復(fù)合(如大量應(yīng)用椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉)同樣可降低阿片類藥物的使用，而局麻藥除了在椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉的應(yīng)用外，其對減少圍術(shù)期癌癥患者免疫功能抑制的其它應(yīng)用方式仍然值得進一步探索。因此，我們還要進一步探索不同麻醉藥物通過更復(fù)雜、更長期的途徑來提高癌癥患者免疫功能、拮抗腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制以及加強人體抗腫瘤免疫反應(yīng)的可能，如丙泊酚的長期使用、不同麻醉藥物對癌癥患者的長期治療等，這都需要更多的跟蹤隨訪和大量隨機、雙盲、對照性的實驗研究。