2017修訂版McDonald多發(fā)性硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷是富有挑戰(zhàn)性的臨床問題。隨著臨床研究的不斷深入以及新興技術(shù)尤其是影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，綜合臨床、影像學(xué)和實驗室證據(jù)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到更新[1-3]。自2010修訂版McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（下文簡稱為2010修訂版）發(fā)展至最新的2017修訂版McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]（下文簡稱為2017修訂版），已有7年時間。MS診斷國際專家組（下文簡稱為專家組）結(jié)合最新的研究數(shù)據(jù)，對2010修訂版進(jìn)行回顧并作出修訂，發(fā)布了2017修訂版。2017修訂版在保留2010修訂版特異性的基礎(chǔ)上，更為簡化明晰，特別強調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的適用性，同時提出減少誤診的建議。本文對2017修訂版中的要點進(jìn)行解讀和評論。

1 空間多發(fā)證據(jù)

2017修訂版標(biāo)準(zhǔn)空間多發(fā)證據(jù)與2010修訂版的基本一致，必須符合以下2項證據(jù)中的任一項：（1）累及不同部位的臨床再次發(fā)作；（2）空間多發(fā)的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證據(jù)，即4個中樞神經(jīng)區(qū)域（腦室旁、皮質(zhì)或近皮質(zhì)、幕下和脊髓）中至少2個區(qū)域有≥1個具有MS特征的T2加權(quán)成像高信號病灶。

與2010修訂版相比，2017修訂版對如下幾點進(jìn)行了修訂。（1）在2017修訂版中，癥狀性（視神經(jīng)炎除外）和無癥狀性MRI病灶均可作為空間或時間多發(fā)證據(jù)；而在2010修訂版中，MRI證據(jù)不包括表現(xiàn)為腦干或脊髓綜合征的癥狀性病灶，以避免所謂的重復(fù)計算[4]。過去數(shù)年的研究表明，在空間或時間多發(fā)證據(jù)中包括癥狀性病灶，可以提高診斷敏感度，且很少或未降低特異度[6-7]。因此，歐洲MAGNIMS（Magnetic Resonance Imaging in MS）多中心協(xié)作網(wǎng)于2016年發(fā)表的MS MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)共識（下文簡稱為2016 MAGNIMS共識）[8]及2017修訂版中，均納入此內(nèi)容。（2）在2017修訂版中，皮質(zhì)病變等同于近皮質(zhì)病灶，可用于滿足MRI空間多發(fā)的證據(jù)；而在2010修訂版中，未提及皮質(zhì)病灶可作為MRI空間多發(fā)的證據(jù)。組織病理學(xué)研究表明，皮質(zhì)病灶以及近皮質(zhì)病灶延伸至皮質(zhì)是MS的典型表現(xiàn)[9]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，皮質(zhì)病灶應(yīng)用于MS診斷的價值日益受到重視[10]。

視神經(jīng)受累是MS的一項重要特征。2016 MAGNINS共識將視神經(jīng)作為滿足空間多發(fā)MRI標(biāo)準(zhǔn)的第5個中樞神經(jīng)區(qū)域。然而，專家組卻認(rèn)為，目前的證據(jù)不足以將視神經(jīng)作為新增的中樞神經(jīng)區(qū)域，因此未將其納入2017修訂版[5]。此外，2016 MAGNINS 共識將腦室旁白質(zhì)病灶由1個或以上修訂為3個或以上；但專家組認(rèn)為，盡管非特異白質(zhì)病灶在老年人和有血管危險因素（包括偏頭痛）的人群中較常見，但如果將腦室旁病灶從1個增加至3個，會增加預(yù)測36個月后二次發(fā)作的特異度（0.33vs0.40），并降低預(yù)測的敏感度（0.91vs0.85）[10]。小幅度的特異性改善，可以通過聯(lián)合應(yīng)用空間多發(fā)和時間多發(fā)證據(jù)予以實現(xiàn)，而不一定需要通過增加復(fù)雜性（如增加病灶數(shù)目）來達(dá)到。因此，2017修訂版對腦室旁病灶數(shù)目的要求不變，還是維持1個或以上。對于老年或有血管危險因素（包括偏頭痛）的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)更加謹(jǐn)慎，最好需要獲得更多的病灶數(shù)目[5]。

2 時間多發(fā)證據(jù)

在2017修訂版中，時間多發(fā)證據(jù)指符合如下3項證據(jù)中任一項：（1）累及不同部位的臨床再次發(fā)作；（2）MRI時間多發(fā)證據(jù)系指任何時間的MRI檢查發(fā)現(xiàn)同時存在釓增強和非增強病灶，或者無論基線MRI檢查的時間，與基線期相比，隨訪MRI檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)的T2加權(quán)成像高信號病灶或釓增強病灶；（3）腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）特異的寡克隆區(qū)帶陽性。以CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性替代時間多發(fā)證據(jù)，是2017修訂版新增的內(nèi)容。

許多研究表明，對于成年臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）患者，在控制人口學(xué)、臨床、治療和MRI因素后，CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性是二次發(fā)作的獨立預(yù)測因素[11-12]。專家組建議，對于典型的CIS患者，且其臨床和MRI滿足空間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)難以解釋、CSF檢查未發(fā)現(xiàn)MS不典型表現(xiàn)，如果CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性，則允許做出MS診斷，即使MRI基線檢查結(jié)果不符合時間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)或缺乏2次發(fā)作證據(jù)或缺乏新的活動性病灶的MRI證據(jù)。專家組認(rèn)為，CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性無法證實時間多發(fā)，但在特定的情況下，允許其替代時間多發(fā)證據(jù)。這一標(biāo)準(zhǔn)與較早的POSER MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的實驗室支持確診相似[1]。

3 MS亞型的應(yīng)用

在2017修訂版中，原發(fā)進(jìn)展型MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)框架與2010修訂版保持一致，指與臨床復(fù)發(fā)無關(guān)的致殘性病程持續(xù)進(jìn)展1年，并具備下列3項中的2項：（1）3個腦部區(qū)域（腦室旁、皮質(zhì)或近皮質(zhì)、幕下）中有≥1個MS特征的T2加權(quán)成像高信號病灶；（2）脊髓內(nèi)有≥2個T2加權(quán)成像高信號病灶；（3）CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性。在2017修訂版中有所變動的，只是將癥狀性MRI病灶和皮質(zhì)病灶納入空間多發(fā)證據(jù)中[5]。

專家組建議，一旦MS診斷成立，即對病程進(jìn)行分類。應(yīng)根據(jù)既往病史，標(biāo)明可能的疾病病程（復(fù)發(fā)—緩解、原發(fā)進(jìn)展、繼發(fā)進(jìn)展），以及病程是否處于活動期（根據(jù)最近的臨床復(fù)發(fā)或MRI病灶的活動性）和進(jìn)展期（基于殘疾的臨床評估），并根據(jù)不斷積累的信息，定期進(jìn)行重新評估[5]。這一推薦是2017修訂版的新增內(nèi)容，其目的是全面地動態(tài)了解患者的病情及進(jìn)展情況。

4 避免MS誤診的建議

MS誤診依然是臨床實踐中的重要問題。MS臨床及影像學(xué)表現(xiàn)的異質(zhì)性、診斷手段的欠特征性以及明確診斷的迫切性等，均增加了誤診風(fēng)險。最常被誤診為MS的情況包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾 ?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、非特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征、常見疾病（如偏頭痛）的MRI影像學(xué)誤判等。在拉丁美洲，一些感染性疾病和營養(yǎng)缺乏性疾病可類似于MS表現(xiàn)，也需要進(jìn)行鑒別。臨床醫(yī)師在面對臨床表現(xiàn)或檢查結(jié)果提示存在另一種診斷可能性（紅旗征）時，應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度[5]。

NMOSD和MS同為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，2者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征相似，但治療策略卻有所不同。如果發(fā)生臨床誤診，會帶來嚴(yán)重后果，如預(yù)防MS復(fù)發(fā)的疾病修飾治療（如β干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗）可加重NMOSD[8]。應(yīng)在所有考慮診斷為MS的患者中排除NMOSD。對有NMOSD臨床特征的患者（如雙側(cè)視神經(jīng)炎、嚴(yán)重腦干受累、長節(jié)段脊髓病變、大片的大腦病灶、腦MRI檢查結(jié)果正?；虿粷M足空間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)）和NMOSD高危人群（如非洲裔美國人、亞洲人、拉丁美洲人、兒童），應(yīng)檢測水通道蛋白4（aquaprorin 4，AQP4）抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體。

專家組提出的幾點建議可能有助于減少誤診。（1）除了對空間和時間多發(fā)證據(jù)的嚴(yán)格要求以外，在臨床資料、影像學(xué)檢查或其他檢查結(jié)果的分析解讀上，均需嚴(yán)謹(jǐn)。（2）在缺少當(dāng)時或現(xiàn)有客觀證據(jù)提供佐證的情況下，接受既往事件作為1次發(fā)作的證據(jù)時，亦應(yīng)謹(jǐn)慎。（3）對于缺乏明確、典型CIS表現(xiàn)的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮推遲做出肯定的MS診斷，推遲啟動疾病修飾治療，留待更長時間進(jìn)行隨訪以積累證據(jù)。（4）當(dāng)存在如下情況，如臨床和頭顱MRI檢查顯示診斷MS證據(jù)不足（特別是正在考慮啟動長期的疾病修飾治療時）、臨床表現(xiàn)有別于典型CIS（包括以進(jìn)行性病程起病的患者）、對MS低發(fā)人群（如兒童、老年人、非白種人）考慮為MS診斷以及臨床、影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查提示有MS不典型表現(xiàn)時，應(yīng)及早進(jìn)行脊髓MRI和CSF檢查。

專家組特別強調(diào)，McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂主要是用于對典型CIS患者作出肯定還是可能的MS診斷，而并非用于MS與其他疾病的鑒別。具備MS相關(guān)經(jīng)驗的臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合病史、體征、影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行MS的診斷，這依然是診斷MS或其他疾病最可靠的基礎(chǔ)。

5 其他

5.1 放射學(xué)孤立綜合征

如果MRI影像學(xué)強烈提示MS，但患者沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或其他明確的原因，則被稱為放射學(xué)孤立綜合征（radiologically isolated syndrome，RIS）[13]。約三分之一的RIS在5年內(nèi)被診斷為MS，大部分為復(fù)發(fā)—緩解型，極少數(shù)為原發(fā)進(jìn)展型。預(yù)測隨后發(fā)生MS的危險因素包括青年、較多的顱內(nèi)病灶、無癥狀幕下或脊髓病灶、釓增強病灶、CSF寡克隆區(qū)帶陽性和視覺誘發(fā)電位異常，這些因素均與CIS后發(fā)生MS的危險因素相同。

RIS人群有較高的罹患MS的風(fēng)險。專家組曾提議，允許將滿足MRI空間和時間多發(fā)證據(jù)且CSF特異的寡克隆區(qū)帶陽性的RIS診斷為MS，但這項提議未得到普遍支持。專家組對此進(jìn)行討論后達(dá)成共識，認(rèn)為MS診斷仍需有臨床表現(xiàn)證據(jù)，這一點與2010修訂版相同。一旦發(fā)生典型CIS，允許將RIS患者既往的影像學(xué)結(jié)果用于MS診斷的空間和時間多發(fā)證據(jù)[5]。

5.2 孤立性硬化

腦白質(zhì)、延頸髓交界或脊髓的炎性病灶，在臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性殘疾，可以出現(xiàn)CSF寡克隆區(qū)帶陽性，但無臨床或放射學(xué)新病灶證據(jù)，被稱為進(jìn)行性孤立性硬化[14]。進(jìn)行性孤立性硬化在臨床上比較罕見，與原發(fā)進(jìn)展型MS的鑒別較為困難。專家組一致認(rèn)為，盡管進(jìn)行性孤立性硬化表現(xiàn)為進(jìn)行性病程，但因缺乏空間多發(fā)證據(jù)，因此并不滿足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

6 小 結(jié)

在MS治療選擇逐漸增多的時代，精準(zhǔn)診斷顯得尤為重要。2017修訂版結(jié)合最新證據(jù)，重新恢復(fù)CSF檢查的作用，納入既往未包括在內(nèi)的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（癥狀性病灶和皮質(zhì)病灶），對誤診和鑒別診斷提出更清晰的警示，旨在更早期、更精確地診斷MS，繼而制定合理的治療策略，并有助于開展進(jìn)一步的相關(guān)研究。當(dāng)然，隨著新興技術(shù)的出現(xiàn)以及新的研究證據(jù)的不斷積累，MS診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步優(yōu)化和完善。

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