經(jīng)器官移植感染狂犬病毒的研究進(jìn)展

范鵬飛，杜煥民，張瑋曄 （1.天津市第一中心醫(yī)院器官捐獻(xiàn)管理辦公室，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)二科，天津 300192；3. 天津市器官移植臨床研究中心，天津 300192）

在過去的十多年中，越來越多的案例報(bào)道移植后受體出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的供體來源的病原體感染［1-5］。在移植領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注的病原體，主要有西尼羅河病毒、狒狒巴拉姆希阿米巴、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)膜腦膜炎病毒、狂犬病毒。多數(shù)情況下，只有多名同一供體的受體出現(xiàn)相似癥狀，并且已存樣本檢測證實(shí)病原體來自供體，才會(huì)懷疑該感染為供體來源的感染。多數(shù)情況下，缺乏受體對病原體感染源的暴露信息，即便識(shí)別感染來源之后，由于受體癥狀往往非常嚴(yán)重，也沒有行之有效的治療方案。

狂犬病毒是已知感染性疾病病死率最高的嗜神經(jīng)病毒［6］?？袢≡谌伺c人之間的傳播是極為罕見的。然而，一旦患者出現(xiàn)癥狀，狂犬病總是致命的，因此，需要對人群進(jìn)行狂犬病公共衛(wèi)生調(diào)查，以防止發(fā)生這種高風(fēng)險(xiǎn)的案例。在全球范圍內(nèi)，每年估計(jì)有55000例死于狂犬病， 大部分傳播是由于狗咬傷所致［7］。2000 - 2010年期間，美國每年大約有2例因狂犬病病毒而死亡的案例報(bào)道，除外2個(gè)案例，所有感染均與蝙蝠叮咬有關(guān)［8］。

狂犬病毒可通過移植組織和器官而傳播［9-11］。在先前已知的兩種通過器官移植傳播的狂犬病病毒群中，這些病毒屬于蝙蝠和犬狂犬病病毒變體，除了先前接種疫苗的受體外，所有受者都在移植后6周內(nèi)出現(xiàn)狂犬病癥狀并死亡。在移植后幾周到幾個(gè)月的移植患者出現(xiàn)不明原因的快速神經(jīng)衰退的鑒別診斷時(shí)，應(yīng)考慮到狂犬病的感染，特別是那些接受死亡原因不明供體的器官受體。

降低捐獻(xiàn)者感染的風(fēng)險(xiǎn)需要了解目前篩查潛在捐獻(xiàn)者的系統(tǒng)。在美國，管理實(shí)體器官移植的政策是由器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network， OPTN）建立的。對死亡的捐獻(xiàn)者傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)的評估依賴于多方面的方法。管理該過程的器官捐獻(xiàn)組織（organ procurement organization， OPO）協(xié)助所轄范圍的器官捐獻(xiàn)工作，從捐獻(xiàn)者家屬了解患者病史以及可能影響受體移植術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的信息，必須與移植程序聯(lián)系起來［12-13］。例如近期靜脈注射藥物會(huì)增加急性病毒性肝炎和艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的危險(xiǎn)，這些感染在常規(guī)血清學(xué)檢測中不能被檢測出來。另外，特定的實(shí)驗(yàn)室測試必須在所有的測試者中進(jìn)行。所需要的測試包括HIV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、梅毒、巨細(xì)胞病毒（cytomegalo virus，CMV）和艾普斯坦病毒血友病毒的血清學(xué)測試。在2008 - 2011年期間，美國共有113622例患者接受了57488例供體的移植手術(shù)，其中139例（占0.1%）發(fā)生了供體來源性疾?。ǜ腥竞蛺盒阅[瘤），29例死亡（占0.03%），相比之下，同期有26852例患者在等待移植中死亡［14］。Vora 等［15］提出了一些加強(qiáng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)，包括實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化方法以識(shí)別潛在捐獻(xiàn)者中的腦炎以及滿足腦炎標(biāo)準(zhǔn)的病例，存儲(chǔ)標(biāo)本進(jìn)行移植后檢測。潛在的器官受體的特定知情同意是為符合腦炎標(biāo)準(zhǔn)的捐獻(xiàn)者設(shè)立的，并且還提出了統(tǒng)一的捐獻(xiàn)者問卷以更好地篩查狂犬病病毒。

為了行之有效，這些一般性的建議需要轉(zhuǎn)化為政策，但是不確定政策是不是真的可以提高患者的安全。改良供者信息問卷可能有助于確定狂犬病暴露的風(fēng)險(xiǎn)。在目前的案例中，有一個(gè)關(guān)于暴露狂犬病的問題被問到，但捐獻(xiàn)者家屬回答是否定的。隨后的調(diào)查中進(jìn)一步顯示，捐獻(xiàn)者至少兩次被浣熊咬傷。醫(yī)師在移植之前獲得這些信息，考慮其狂犬病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，最終決定放棄器官捐獻(xiàn)。在幾乎所有的情況下，不確定原因的腦膜腦炎患者不應(yīng)該用于器官捐獻(xiàn)，即便采取相應(yīng)干預(yù)措施也不太可能使患者安全性顯著改善，如特定的受者知情同意或移植后的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)本收集和檢測。

由于目前狂犬病疫苗的稀缺，以及給予實(shí)驗(yàn)室檢測狂犬病毒的時(shí)間較短，因此，對所有器官捐獻(xiàn)者進(jìn)行普遍篩查是不切實(shí)際的。但是，鑒于移植相關(guān)性腦炎的致死性，需要實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化的方法來識(shí)別器官供體的感染性腦炎。及時(shí)識(shí)別傳染性腦炎可以啟動(dòng)預(yù)防和恰當(dāng)?shù)氖荏w治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到病原微生物的侵襲兒發(fā)生的炎癥性改變，盡管專家對潛在器官捐獻(xiàn)者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染進(jìn)行識(shí)別的意見是有意義的，但是目前仍然沒有關(guān)于器官捐獻(xiàn)者感染性腦炎的標(biāo)準(zhǔn)化定義［16］。如果臨床醫(yī)生懷疑潛在器官捐獻(xiàn)者感染了腦炎，那么OPO在其移植中心應(yīng)對該狀況進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏贤?。在目前情況下，建議OPO對捐獻(xiàn)者家屬進(jìn)行常規(guī)調(diào)查，包括篩查潛在的狂犬病病毒暴露。雖然與實(shí)驗(yàn)室檢測相比，不具有足夠的敏感性和特異性，但是對于改善腦炎捐獻(xiàn)者的篩查，還是可以更有效地發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜上所述，實(shí)體器官移植中的狂犬病可發(fā)生變異，可能會(huì)出現(xiàn)潛伏期。盡管對狂犬病的認(rèn)識(shí)具有挑戰(zhàn)性，傳染性腦炎的實(shí)體器官移植傳播很少，但需要進(jìn)一步的教育來提高認(rèn)識(shí)。針對涉及潛在捐獻(xiàn)者護(hù)理的醫(yī)務(wù)人員，尤其是重癥監(jiān)護(hù)專家、神經(jīng)科醫(yī)師和傳染病醫(yī)師，開展使用相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)教育，提高其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者的認(rèn)知度，以及使用這些捐助者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然捐獻(xiàn)者疾病的風(fēng)險(xiǎn)是器官移植過程中固有的，并且不可能消除，但提高使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染未確診捐獻(xiàn)者風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)是減少這些傳播發(fā)生的最好方法。