上腹部器官簇聯(lián)合腎臟移植治療多器官病變的臨床分析

李江，郭慶軍，蔡金貞，鄭虹，潘澄，沈中陽，蔣文濤（天津市第一中心醫(yī)院肝移植科，天津市器官移植重點實驗室，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津 300192）

腹部器官簇移植是指腹腔內(nèi)3個以上在解剖和功能上相互關(guān)聯(lián)的臟器群體移植，如肝、胰、十二指腸移植等，因手術(shù)操作復(fù)雜、難度較大，目前，器官簇移植在國際上仍處于探索階段。器官簇移植早期主要用于治療腹部腫瘤伴腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期患者，近年來，國外一些移植中心開始嘗試將其用于多器官良性病變患者的外科治療，并取得良好療效。天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心成功施行了1例腹部器官簇（聯(lián)合肝臟、胰腺、十二指腸）聯(lián)合腎臟移植手術(shù)，本研究回顧性總結(jié)了該例患者的手術(shù)方式及圍術(shù)期的相關(guān)治療經(jīng)驗以供探討。

1 對象與方法

1.1 一般資料

1.1.1 受者的術(shù)前情況：① 患者為男性，44歲，2000年體檢時發(fā)現(xiàn)乙型肝炎（乙肝）表面抗原陽性，查肝功能基本正常，先后服用抗病毒藥物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋）治療。此后，定期復(fù)查，未訴不適。2013年5月無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、乏力伴納差，自服中藥（具體不詳）治療，腹脹未有改善，出現(xiàn)進(jìn)行性少尿，每日400～500 ml，食欲進(jìn)一步減退，并間斷出現(xiàn)嘔吐（嘔吐物為胃內(nèi)容物），無發(fā)熱及黃疸，無嘔血及黑便，空腹血糖異常，服用降糖藥和糖尿病飲食，血糖控制不理想，入院后每日3餐前皮下注射胰島素，確診為胰島素依賴型糖尿病。入院查體：神志清、精神差、貧血貌。中度營養(yǎng)不良，鞏膜輕度黃染。心肺（-），腹部膨隆，叩診呈鼓音，移動性濁音（+），肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。② 實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞4.5×109/L，紅細(xì)胞3.6×1012/L，血紅蛋白105g/L，血小板84×109/L。尿常規(guī)：尿白蛋白++，尿潛血++++；大便常規(guī)無特殊。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT） 50 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）54 U/L，總蛋白（total protein，TP） 38.1 g/L，白蛋白（albumin，ALB） 38.1 g/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 683 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶（gammaglutamyl transferase， GGT） 160 U/L，總膽紅素（total bilrubin， TBiL） 43 μmol/L，直接膽紅素（direct bilrubin， DBiL） 24 μmol/L ；腎功能 ：尿素氮（blood urea nitrogen， BUN） 20.46 mmol/L，血肌酐 722 μmol/L；乙肝系列示“大三陽”，HBV-DNA 59.1 U/ml；肺部CT顯示：右肺下葉局限性炎癥，主動脈及冠狀動脈硬化；肺功能檢查正常；B超提示：肝硬化、門靜脈增寬、膽囊水腫，膽囊多發(fā)結(jié)石、脾大、腹腔積液；腹部增強CT顯示：肝硬化、脾大、膽囊結(jié)石；雙腎萎縮；腹主動脈、雙側(cè)髂總動脈、雙腎動脈及脾動脈硬化。

1.1.2 供者情況：供者為28歲，男性，A型血，車禍致顱腦外傷后心臟死亡，既往無肝臟及其他重大臟器疾病史，病原學(xué)檢查為陰性。腹部超聲未見異常，化驗提示：肝腎功能及電解質(zhì)指標(biāo)均正常。供者無低血壓及心肺復(fù)蘇病史。供者無發(fā)熱及感染現(xiàn)象，尿量正常。

1.2 供體器官簇的切取及修整

1.2.1 器官簇切?。簾崛毖獣r間分別為5分鐘；冷缺血時間為1小時15分鐘。按原位灌注法用4℃UW液迅速灌注器官簇，多器官快速切取法完整切取供肝、胰腺、十二指腸和部分空腸，并留取雙側(cè)髂血管備用。供體器官簇切取采取腹部多器官聯(lián)合切取技術(shù)。采用上腹部大“十”字切口，縱切口上至劍突下，下至恥骨聯(lián)合上方，橫切口經(jīng)臍水平至兩側(cè)腋中線。開腹后先從于腹主動脈分叉處上方結(jié)扎腹主動脈遠(yuǎn)端，近端剪開腹主動脈前壁，插入F20號帶3～4個側(cè)孔的氣囊導(dǎo)尿管進(jìn)行冷灌注。插入深度至胸主動脈，氣囊內(nèi)充15～20 ml生理鹽水，以阻斷腹主動脈上部，避免灌洗液流向心臟而使供體器官簇的灌洗減少，采用4℃腎臟保存液進(jìn)行灌注，灌注后迅速剪開心包及上腔靜脈放血；然后從腸系膜上靜脈插管，用4℃腎臟保存液灌注，總量2500 ml。上述二管灌注過程中用消毒碎冰塊置于腹腔臟器表面加速降溫。此外，行膽囊造瘺，并灌注4℃腎臟保存液液沖洗膽道。分別結(jié)扎胃竇部及空腸上段，并置管并先后用冷生理鹽水及甲硝唑進(jìn)行沖洗。腎保存液灌注后，改4℃ UW液灌注2000 ml（腹主動脈與腸系膜上靜脈分別各1000 ml）。灌注過程中用消毒碎冰塊置于上述臟器表面加速降溫。灌注UW液后迅速將肝、脾、十二指腸、空腸上段、雙腎整塊切取，并取雙側(cè)髂血管備用。雙層無菌器官袋包裹，置4℃保存。

1.2.2 器官簇修整（圖1）：在整個修整過程中，供體器官簇應(yīng)始終浸泡在UW液中并保持無菌要求?？v向剖開腹主動脈后壁，并將器官簇（肝、胰腺、十二指腸）與雙腎分離開，辨認(rèn)器官簇各主要管道并適當(dāng)作好標(biāo)記。用甲硝唑沖洗十二指腸內(nèi)容物，沖洗干凈后關(guān)閉十二指腸兩端，緊靠胰尾切除脾臟。然后從腸系膜上靜脈插管灌注4℃ UW液1000 ml，分別游離、去除腸系膜上靜脈及肝上、肝下下腔靜脈周圍多余的組織。采用7-0血管縫線將器官簇的腹腔干、腸系膜上動脈與同一供者來源的髂血管（髂內(nèi)、髂外及髂總動脈） 成型成單一開口。并由髂總動脈注入冰凍肝素鹽水，仔細(xì)檢查、結(jié)扎漏液處。吻合后的髂總動脈擬與受體的肝總動脈行端端吻合（動脈“搭橋”）。常規(guī)修整腎臟。

1.3 受體手術(shù)：患者取仰臥位，全麻下氣管插管，靜脈復(fù)合麻醉。移植手術(shù)受者手術(shù)采用雙側(cè)肋緣下切口，正中往上延長至劍突。切除病肝后，肝胰十二指腸器官簇采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)式植入供肝，肝上下腔靜脈及肝下下腔靜脈分別采用3-0、4-0血管縫線進(jìn)行端端吻合。胰腺移植物放在受者自身胰腺的前方。門靜脈吻合采用5-0血管縫線行端（受者門靜脈）側(cè)（移植物胰頭與供肝之間的門靜脈）吻合。器官簇的腹腔干與腸系膜上動脈采用髂血管（髂內(nèi)、髂外及髂總動脈）成型成統(tǒng)一開口后與受體肝總動脈吻合（圖1）。同時開放髂總動脈及門靜脈血流，無肝期為65分鐘，無肝期較短，該病例未采用體外轉(zhuǎn)流。開放后見器官簇動脈搏動良好，移植肝紅潤，胰腺及十二指腸色澤鮮亮。器官簇復(fù)流后，封閉包埋供體十二指腸殘端，膽道和胰腺外引流采用供者十二指腸與受者上段空腸Rouxen-Y側(cè)側(cè)吻合方式。自受者空腸段置入蘑菇頭狀粗引流管，用于術(shù)后觀察，并行胃腸減壓（圖2）。術(shù)中出血2000 ml，共輸入紅細(xì)胞 10 U，血漿2200 ml。

圖1 器官簇動脈重建情況

圖2 器官簇移植術(shù)中情況

1.4 免疫抑制方案：受者采用巴利昔單抗誘導(dǎo)，他克莫司（Tac）+嗎替麥考酚酯（MMF）+皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防排斥反應(yīng)，并逐漸過渡至單用Tac維持治療。巴利昔單抗的用量為20 mg，術(shù)中及術(shù)后第4天各使用1次；術(shù)中使用甲潑尼龍500 mg，術(shù)后第1天減量為100 mg，以后每天用量分別為80、60、40、20和10 mg，術(shù)后第7天改為口服甲潑尼龍8 mg/d，并維持此劑量至術(shù)后1個月；術(shù)后第2天開始使用Tac，初始劑量為4 mg/d，分早晚2次口服，隨后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，術(shù)后早期（3個月內(nèi)）Tac濃度谷值控制在8～12 mg/L，術(shù)后3個月為6～10 mg/L，6個月后為5～8 mg/L。術(shù)后第5天開始使用MMF，起始劑量為1.5 g/d，分2次口服，術(shù)后3個月時減為1.0 g/d，術(shù)后6個月時停用。

1.5 術(shù)后監(jiān)測與治療：術(shù)后監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能，血糖、血清胰島素及C-肽水平、血/尿淀粉酶、Tac血藥濃度及免疫功能指標(biāo)，每日行胸部平片及移植物彩色多普勒超聲檢查。術(shù)后常規(guī)給予預(yù)防感染治療，包括采用米卡芬凈預(yù)防真菌感染；厄他培南預(yù)防細(xì)菌感染以及更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染?？挂腋蚊庖咔虻鞍准岸魈婵f預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)；術(shù)后抗凝治療包括早期1周內(nèi)采用肝素鈉抗凝，1周后改用口服華法令抗凝，并根據(jù)凝血指標(biāo)調(diào)整華法令劑量。此外，術(shù)后給予抑酸及抑制胰腺分泌治療。早期腎功能恢復(fù)期間控制出入量，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

受體恢復(fù)情況：患者術(shù)后生命體征平穩(wěn)，術(shù)后6小時清醒脫離呼吸機；術(shù)后第4天腸道功能恢復(fù)，開始排氣排便，第5天由重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)入普通病房開始正常康復(fù)治療。術(shù)后第2天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）指標(biāo)達(dá)到高峰后逐漸下降，總膽紅素（total bilirubin， TBiL）及直接膽紅素（direct bilirubin， DBiL）術(shù)后早期呈緩慢上升趨勢，術(shù)后1周達(dá)到峰值開始逐漸下降。血清肌酐早期平穩(wěn)下降，術(shù)后2周恢復(fù)正常；因術(shù)后激素沖擊治療及腸外營養(yǎng)，仍補充胰島素，但患者血糖變化符合生理曲線，腸外營養(yǎng)停止后，胰島素隨即停用。2周后患者肝功能、血糖、血清C-肽、血、尿淀粉酶水平基本正常。術(shù)后彩色多普勒超聲提示移植肝動脈、門靜脈、下腔靜脈及胰腺動靜脈均正常。未出現(xiàn)胰腺炎、血管栓塞、胰瘺、局部感染等并發(fā)癥?；颊咝g(shù)后1個月病情平穩(wěn)出院，此后，定期隨訪。

3 討 論

3.1 器官簇移植的背景：Starzl等報道了全球首例臨床腹部器官簇移植，并于1989年報道了2例成功經(jīng)驗。此后，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，器官簇移植的研究取得了長足進(jìn)步［1］。20世紀(jì)90年代以前，上腹部器官簇移植的主要適應(yīng)證為上腹部不可切除的惡性腫瘤。由于手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，并且受者多為晚期腫瘤患者，器官移植的效果并不理想，臨床上也未推廣［1-3］。隨著手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期處理的進(jìn)步，器官簇移植相關(guān)技術(shù)逐步得到改進(jìn)，并被應(yīng)用于治療多種良性疾病。其中肝臟、胰腺及十二指腸器官簇移植被證明能夠有效治療終未期肝病合并胰腺功能障礙，如終末期肝病伴有1型糖尿病或難以控制的2型糖尿病以及囊性纖維化所導(dǎo)致的胰腺內(nèi)外分泌功能不全合并終末期肝?。?-5］。Pirenne等［6］報道了2例肝臟、胰腺、十二指腸器官簇移植治療終末期肝病合并1型糖尿病的病例，取得了較為滿意的長期療效，至報道時已經(jīng)分別存活2年和4年，且肝臟和胰腺的功能均良好。Kornberg等［7］的研究中14例終末期肝病合并2型糖尿病的患者接受該手術(shù)，所有受者術(shù)后短期即可脫離胰島素治療，受者7年存活率高達(dá)64.2%，僅有1例患者發(fā)生糖尿病復(fù)發(fā)。國內(nèi)文獻(xiàn)報道肝胰十二指腸聯(lián)合移植總體例數(shù)較少，多以單中心病例報道為主。鞠衛(wèi)強等［8］報道了10例肝胰十二指腸聯(lián)合移植手術(shù)病例。其中5例為上腹部腫瘤伴腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者，行肝臟、胰腺及上消化道全切除術(shù)后進(jìn)行器官簇移植，5例為乙型肝炎后肝硬化失代償期合并2型糖尿病患者，予以單純肝切除后行器官簇移植。

3.2 手術(shù)術(shù)式的比較：除了器官簇移植技術(shù)外還有一種方式，即標(biāo)準(zhǔn)的原位肝臟移植聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的異位胰腺移植，這種術(shù)式的優(yōu)點是移植胰腺的并發(fā)癥（如血管栓塞、胰腺炎或局部膿腫等）不會累及移植肝臟，同時也可減小因胰腺并發(fā)癥需要手術(shù)時對肝臟造成的損傷，并方便手術(shù)進(jìn)行，但該技術(shù)創(chuàng)傷大［5，9］。而器官簇移植的優(yōu)點是供者器官的切取和修整簡單，移植時只需吻合3～4根血管，作一空腸吻合，不需要膽道吻合；另外膽汁和胰液直接通過十二指腸進(jìn)入受者的腸道，更符合器官的生理位置；胰腺屬門靜脈回流，使得胰島素的代謝更加穩(wěn)定［10］。

3.3 動脈的處理：腹部器官簇移植的動脈重建通常采用帶腹腔干和腸系膜上動脈的腹主動脈瓣與受者腹中動脈吻合。此外，文獻(xiàn)報道有采用供體的鎖骨下動脈進(jìn)行血管重建［11］，我們在器官簇獲取同時獲取供者的髂血管，并對髂動脈進(jìn)行修剪，髂內(nèi)、外動脈分別與供者的腹腔干和腸系膜上動脈吻合，而通過分叉上方的髂總動脈與受者肝總動脈行端端吻合。體外完成血管的重建步驟，可適當(dāng)延長血管蒂，使吻合操作更方便，能夠顯著縮短無肝期。

3.4 免疫抑制劑方案：在單獨的小腸移植或胰腺移植時，急性排斥反應(yīng)（acute rejection， AR）的發(fā)生率高達(dá)30%～60%［12-13］，而使小腸和胰腺移植很難獲得成功。肝胰十二指腸器官簇移植時，由于肝臟的免疫保護(hù)作用，排斥反應(yīng)的發(fā)生率大大降低，使單獨移植較難成功的胰腺和小腸移植獲得了成功。盡管如此，排斥反應(yīng)仍然是影響器官簇移植療效的重要因素之一［14-15］。由于開展器官簇移植的中心及總例數(shù)較少，國內(nèi)外尚未有成熟的免疫抑制方案。目前，大多數(shù)學(xué)者主張肝胰十二指腸器官簇移植術(shù)后應(yīng)該使用聯(lián)合免疫抑制方案。本例患者免疫抑制方案采用巴利昔單抗+ Tac +激素+霉酚酸酯四聯(lián)免疫抑制方案，術(shù)后1個月內(nèi)未出現(xiàn)AR。鞠衛(wèi)強等［8］報道的10例肝胰十二指腸移植均采用以上四聯(lián)免疫抑制方案，取得了滿意的免疫抑制效果，所有患者均未發(fā)生排斥反應(yīng)。我們的經(jīng)驗是，器官簇移植中由于植入肝臟，Tac的血藥濃度穩(wěn)定至8～12 μg/L可以有效預(yù)防排斥反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生。由于激素的應(yīng)用與術(shù)后高血糖及新發(fā)糖尿病有關(guān)，建議對于該類患者，術(shù)后激素應(yīng)當(dāng)快速減量并早期撤除。

4 總 結(jié)

相比肝胰腎多臟器聯(lián)合移植而言，肝腎聯(lián)合移植與胰腎聯(lián)合移植相對多見，術(shù)中術(shù)后處理日趨成熟［16］。而肝腎胰多臟器聯(lián)合移植手術(shù)復(fù)雜，圍術(shù)期血液動力學(xué)不穩(wěn)定，術(shù)中術(shù)后調(diào)整用藥困難，增加了聯(lián)合移植成功的難度。目前，肝胰腎聯(lián)合移植治療終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病伴腎功能衰竭的總體例數(shù)偏少，主要是由于多個臟器同時出現(xiàn)慢性功能衰竭的患者偏少，此外，多臟器功能衰竭的患者往往由于自身條件過差而難以耐受手術(shù)。盡管如此，有數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合肝臟的多臟器移植可減輕受者對其他移植器官的排斥反應(yīng)，而胰腺產(chǎn)生的胰島素、胰高血糖素等對肝臟具有營養(yǎng)保護(hù)作用。因此，對肝腎功能衰竭合并糖尿病的患者，均應(yīng)考慮行聯(lián)合多臟器移植手術(shù)。聯(lián)合移植中因器官多取自同一供體，抗原性單一，排斥反應(yīng)風(fēng)險減低。糖尿病癥狀可以與尿毒癥及肝功能衰竭同時獲得糾正。該例患者為胰島素依賴的2型糖尿病，實施了聯(lián)合移植術(shù)后，停用外源性胰島素，肝腎功能及血糖均恢復(fù)正常，取得了滿意的療效。