阿達(dá)木單抗引起銀屑病不良反應(yīng)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭瑩瑩，王曉霞

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,太原 030001;*

阿達(dá)木單抗是全人源化的腫瘤壞死因子α單克隆抗體,先后被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎,常見不良反應(yīng)為感染、注射部位反應(yīng)及腫瘤風(fēng)險等[1]。該藥引起銀屑病并不多見,目前報道以歐美地區(qū)為主,亞洲人群罕見。現(xiàn)將我們在臨床治療過程中遇到的1例阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎誘發(fā)銀屑病病例報告如下,并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),旨在引起各界對該類不良反應(yīng)的重視,同時探討其臨床特征及發(fā)病機(jī)制,以期能有效治療及改善預(yù)后,合理選擇適用人群。

1 病例資料

1.1 病例摘要

患者,男性,43歲,主因“間斷雙膝關(guān)節(jié)疼痛20年,腰背痛15年”于2017年4月24日就診于我科門診?；颊?997年出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫痛,無腰背痛,無其他關(guān)節(jié)疼痛,就診于大同市第五醫(yī)院給予非甾體抗炎藥治療后緩解,之后病情平穩(wěn),未重視。2002年出現(xiàn)腰背部困痛,久坐及久站后明顯,活動后緩解,伴晨僵,伴翻身困難,常于夜間痛醒,影響睡眠,于北京積水潭醫(yī)院確診為強(qiáng)直性脊柱炎,未接受治療。疼痛難忍時自服氯諾昔康7.5-15 mg/次,癥狀可緩解,之后逐漸出現(xiàn)雙髖區(qū)疼痛,頸部僵硬,脊柱變形,駝背,近半月癥狀加重,嚴(yán)重影響日常生活,遂就診于我院門診。體格檢查:神志清楚,查體合作。心肺腹無明顯異常體征。脊柱及四肢:駝背,脊柱僵直,活動受限,四肢無畸形,肌力及肌張力正常,脊柱前屈、后伸、側(cè)彎活動受限,雙側(cè)“4”字試驗(yàn)(+),枕墻距37.5 cm(左),40.5 cm(右),踝間距47 cm。關(guān)節(jié)無紅腫,運(yùn)動正常,雙下肢無水腫。生理反射存在,病理反射未引出。相關(guān)病史:2011年因右股骨頸骨折行手術(shù)治療,術(shù)中有輸血史;否認(rèn)銀屑病病史及銀屑病家族史,否認(rèn)食物、藥物過敏史,既往無生物制劑使用史。實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿、便常規(guī)及肝腎功能未見異常;紅細(xì)胞沉降率63 mm/1 h;C反應(yīng)蛋白53.5 g/L;T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(T-SPOT):陰性;術(shù)前免疫:陰性;骨盆X線片:雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅳ級。

1.2 治療經(jīng)過

患者于2017年5月22日始接受阿達(dá)木單抗40 mg,1次/2周,皮下注射治療,無合并用藥。治療期間復(fù)查紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白均明顯下降,Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)(BISAD評分)由6.4降至5.6,強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動度評分(ASDAS評分)由4.52降至3.91,療效明顯。

在規(guī)律接受第7次治療后,患者于2017年7月27日出現(xiàn)皮疹,斑丘疹,主要分布于手掌及足底,未重視,2 d后皮疹泛發(fā)全身,累及頭皮、軀干、四肢,部分皮疹融合成片,表面出現(xiàn)群集針尖至米粒大小膿皰,瘙癢明顯,之后膿皰漸干涸脫皮,無發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等不適,考慮皮疹由阿達(dá)木單抗引起,遂停用。2017年8月4日就診于我院皮膚科,診斷為“銀屑病,掌趾膿皰病”,建議住院治療,患者拒絕,給予維胺顆粒2.0 g/次口服,1次/d,復(fù)方青黛膠囊2 g/次口服,3次/d,復(fù)方甘草酸苷注射液80 mg/次靜點(diǎn),1次/d,復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏20 mg/次外用,2次/d,多磺酸黏多糖乳膏10 mg/次外用,2次/d,遵醫(yī)囑使用上述藥物治療一周后效果欠佳。2017年8月11日皮膚科門診復(fù)診,復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未見異常,調(diào)整用藥為羅紅霉素膠囊150 mg/次口服,2次/d,二白解毒丸18 g/次口服,3次/d,復(fù)方丹參滴丸10粒/次口服,3次/d,異維A酸膠囊10 mg/次口服,1次/d,復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏5 mg/次外用,1次/d,停用復(fù)方青黛膠囊、多磺酸黏多糖乳膏,余同前。規(guī)律用藥一周后癥狀緩解,皮疹明顯減退。之后患者規(guī)律復(fù)診于我院皮膚科門診,頭皮、軀干、四肢皮疹數(shù)量較前減少,但新舊交替,病情遷延。針對強(qiáng)直性脊柱炎,未再使用阿達(dá)木單抗及其他抗TNFα藥物,改用甲氨蝶呤10 mg/周控制病情,患者未再出現(xiàn)腰背部及關(guān)節(jié)疼痛,由于其脊柱已部分融合形成駝背,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。

2 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以附著點(diǎn)炎為主要病理特征的自身免疫性疾病,生物制劑自2003年被ASAS推薦應(yīng)用于強(qiáng)直性脊柱炎以來[2],取得了較好的臨床療效。該患者為重度強(qiáng)直性脊柱炎,雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅳ級,生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,生物制劑是目前最適合的治療方案,在使用阿達(dá)木單抗4周后,ASDAS評分由4.52分降至2.93分,癥狀明顯緩解,提示治療有效。

2.1 阿達(dá)木單抗與銀屑病的相關(guān)性分析

早在2009年8月,美國的FDA通報了69例由腫瘤壞死因子α拮抗劑引起新發(fā)銀屑病的病例,所有患者均無銀屑病家族史及個人史,潛伏期數(shù)月至數(shù)年不等,針對這些報道,FDA要求生物制劑的說明書上加上誘發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎這一欄。在之后的文獻(xiàn)中陸續(xù)有關(guān)于該類不良反應(yīng)的個例報道或系列報道[3,4,6,7],但均以歐美地區(qū)為主,亞洲人群罕見。本例患者在第7次使用該藥后出現(xiàn)新發(fā)銀屑病,患者無銀屑病病史及銀屑病家族史,考慮該不良反應(yīng)與阿達(dá)木單抗有關(guān)。

2.2 阿達(dá)木單抗引起銀屑病的臨床特征

不同的臨床觀察顯示[3,5],腫瘤壞死因子α拮抗劑相關(guān)性銀屑病的發(fā)病率波動于0.6%-5.3%。一項(xiàng)針對127例腫瘤壞死因子α拮抗劑引起的銀屑病的回顧性分析[4]顯示,該類不良反應(yīng)多見于女性(占58%),發(fā)病的平均年齡是45歲(13-78歲),其中接受阿達(dá)木單抗和益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)的患者出現(xiàn)銀屑病的平均年齡相似,英夫利息單抗(特異性阻斷腫瘤壞死因子α的人鼠嵌合型單克隆抗體)偏年輕化,潛伏期波動于接受治療后的幾天到幾年,平均潛伏期約10.5個月。但也有研究顯示[6,7]性別方面沒有差異,且銀屑病樣皮損可發(fā)生于生物制劑使用后的任何時間,這提示我們,基礎(chǔ)疾病不同,使用生物制劑后引起銀屑病的臨床過程和轉(zhuǎn)歸各異。

關(guān)于皮損特點(diǎn),腫瘤壞死因子拮抗劑引起的銀屑病多發(fā)生于手掌和足底[8,9],且多以膿皰的形式出現(xiàn),約40%的病例出現(xiàn)手掌、足底膿皰,伴或不伴有銀屑病樣鱗屑或者其他部位的膿皰樣損害,大部分患者有兩個或兩個以上的部位受累[10],其中39.4%的病例得到了組織學(xué)的證實(shí)。同時,由于手掌和足底皮膚角質(zhì)層增厚,藥物難以到達(dá)作用部位發(fā)揮作用,這兩個部位在銀屑病中也最難被治療[7]。本例患者的銀屑病樣皮損出現(xiàn)的潛伏期約9周,以掌趾和頭皮部位為主,治療過程中癥狀反復(fù),病情遷延不愈,與文獻(xiàn)報道相符。

2.3 阿達(dá)木單抗引起銀屑病的可能機(jī)制

該類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制仍未明確,目前較為成熟的是“干擾素失衡”理論[11,12],認(rèn)為促炎性細(xì)胞因子干擾素α(IFNα)、干擾素γ(IFNγ)的失調(diào)參與了阿達(dá)木單抗誘發(fā)銀屑病的過程。正常情況下,TNFα可以抑制IFNα及IFNγ的過度產(chǎn)生,阿達(dá)木單抗的長期應(yīng)用使得這一平衡被打破,二者不受控制的產(chǎn)生,促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的增殖和活化,參與皮膚的角化過度癥,導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病。與普通的銀屑病相比,在使用生物制劑引起的銀屑病樣皮損患者的皮膚活檢中可以看到增高的干擾素被證實(shí)損害真皮脈管系統(tǒng)[13]。另外,掌跖膿皰病在普通銀屑病的發(fā)病率不足20%,而在使用生物制劑引起的銀屑病中高達(dá)40%,這可能和手掌小汗腺的腺管中高表達(dá)腫瘤壞死因子有關(guān)[4]。

遺傳因素可能參與了該類不良反應(yīng)[14],但缺乏明確的證據(jù)。此外,George等[8]發(fā)現(xiàn)吸煙史可能為該類不良反應(yīng)產(chǎn)生危險因素之一,已有報道香煙的某些成分可以誘導(dǎo)形成體內(nèi)的促炎癥環(huán)境,導(dǎo)致免疫失調(diào),引起銀屑病的發(fā)生[15]。

2.4 阿達(dá)木單抗引起銀屑病的處理方法

病因明確才能更好地對因治療。我們根據(jù)治療的經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)總結(jié)推薦以下方法[4,11]:當(dāng)銀屑病的皮膚損害面積小于全身面積的5%,且病人有意愿繼續(xù)使用生物制劑時,推薦用藥包括皮質(zhì)類固醇類、角質(zhì)層分離劑以及維生素D類似物等,之后根據(jù)療效決定維A酸的使用。另外,甲氨蝶呤以及紫外線療法同樣有益;當(dāng)出現(xiàn)膿皰型銀屑病或者銀屑病樣皮損超過全身面積的5%時,需要在給予局部治療的同時,加用系統(tǒng)性治療的藥物,包括甲氨蝶呤、維A酸以及環(huán)孢菌素等,當(dāng)患者對上述療法療效欠佳時,需要停用或者更換生物制劑。

不推薦更換生物制劑種類,因?yàn)檫@是一類反應(yīng)[4]。另外,關(guān)于停用生物制劑后原發(fā)病加重的問題,也是我們選擇治療方案時應(yīng)該考慮的一部分。

2.5 不足之處

本報道中該例患者拒絕行皮膚活檢,使得銀屑病的確診只能根據(jù)臨床表現(xiàn)和接診醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn),這是本文的一大不足。查閱的文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)來源多為病例報道及系列報道,且多為回顧性分析,對研究結(jié)果有一定影響。另外,該類不良反應(yīng)的潛伏期長短不一,使鑒別銀屑病是新發(fā)還是藥物副作用產(chǎn)生困難。

2.6 小結(jié)

在過去的十年里,隨著可使用的抗TNF藥物越來越多,該類不良反應(yīng)逐漸被認(rèn)識。許多發(fā)生這種不良反應(yīng)的病人可以通過局部或全身用藥來治療,但相當(dāng)一部分患者需要停止治療。在使用該類藥物時,除了考慮其可能達(dá)到的治療效果外,還應(yīng)該密切關(guān)注其可能導(dǎo)致的不良反應(yīng),特別是不常見的不良反應(yīng),以便能更好采取處理措施。

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