規(guī)范倫理跟蹤審查 提高臨床研究倫理監(jiān)管力度*

王 晶

(首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會辦公室,北京 100010，princrystal@163.com)

為了保護醫(yī)學研究中受試者的權(quán)益和安全，保障研究的科學性和倫理合理性，涉及人的生物醫(yī)學研究必須接受倫理委員會的審查和監(jiān)督[1]。目前，在我國各倫理委員會審查項目的實際工作中，一般都將審查的重心放在項目試驗開始前對項目研究方案的書面材料進行初始審查。倫理委員會應(yīng)對所有批準的臨床試驗進行跟蹤審查至試驗結(jié)束[2]。但在實際操作過程中，各倫理委員會在項目進行過程中或項目結(jié)束后的后續(xù)跟蹤審查方面還存在著一定的問題，在研究過程中的實地訪查環(huán)節(jié)更是相對薄弱。跟蹤審查是倫理審查中的重要環(huán)節(jié)，其保護受試者的意義甚至遠大于初始審查本身[3]。

1 倫理跟蹤審查的重要性

倫理跟蹤審查是倫理審查的必經(jīng)程序。通過有效的跟蹤審查可以真實全面地了解在研究進行過程中，參加研究受試者相關(guān)權(quán)益的保護情況。因此，倫理委員會對相關(guān)項目的審查更應(yīng)重視已批準的研究項目在進行過程中是否嚴格按照試驗方案進行，有無研究方案的變更，受試者知情同意的獲取及執(zhí)行情況，其權(quán)益是否受到侵害，研究中是否發(fā)生不良事件或嚴重不良事件及相關(guān)的解決措施，以及試驗取得的階段性成果等。

倫理跟蹤審查是為了全面、多方位地了解研究項目進展的相關(guān)情況。因此，在跟蹤審查的形式上也應(yīng)是多樣化的，切實做到及時發(fā)現(xiàn)研究過程中存在的問題。現(xiàn)在大多數(shù)倫理委員會普遍采取的書面報告形式過于單一，可能不能滿足臨床研究中發(fā)生的所有問題。在實際操作中，倫理委員會除審閱項目研究者提交的書面報告外，還應(yīng)聽取研究者的項目進展報告，實地訪查、探訪受試者，與研究者、申辦者、受試者、研究機構(gòu)等多方溝通交流。及時有效的倫理跟蹤審查能夠發(fā)現(xiàn)項目研究過程中存在的違反倫理原則的問題，達到保護受試者的目的。

2 倫理跟蹤審查的類型及特點

廣義的跟蹤審查包括修正方案審查、年度或定期跟蹤審查、嚴重不良事件審查、不依從/違背方案審查、暫停/提前終止審查、結(jié)題審查等。倫理跟蹤審查的六個審查類型具有各自的特點，涵蓋了對研究項目進行中及結(jié)束后各不同階段的倫理監(jiān)管。

2.1 修正方案審查

修正方案(Protocol Amendment)是對試驗方案以及有關(guān)試驗組織實施的其他文件及信息的書面修改或澄清。經(jīng)倫理委員會批準的研究方案，因各種原因需要進行修正，必須將方案的修正部分和相關(guān)文件提交倫理委員會審查和批準。擬修正的內(nèi)容在未獲得倫理委員會的審查和批準前不得實施。

倫理委員會辦公室日常受理的修正方案申請中經(jīng)常涉及申請對樣本量、藥物試劑計量單位、相關(guān)實驗室檢查指標的修改，反映出研究者在前期方案設(shè)計中準備不夠充分。在審查修正方案申請中，應(yīng)重點考量修改的內(nèi)容是否安全、是否會影響受試者權(quán)益、是否會增加新的風險等。

2.2 年度或定期跟蹤審查

年度或定期跟蹤審查(Annual/Interim Progress Reports)是按照倫理委員會事先規(guī)定的跟蹤審查頻率對研究項目的年度或定期審查，即狹義的跟蹤審查。年度或定期跟蹤審查根據(jù)研究對受試者產(chǎn)生的風險、研究的性質(zhì)、受試者的弱勢程度及研究持續(xù)時間等不同因素，確定跟蹤審查的頻率。跟蹤審查至少每年1次。有效的跟蹤審查可以監(jiān)督研究的整個過程，持續(xù)保護受試者的權(quán)利和安全。

但在倫理委員會辦公室的日常工作中，經(jīng)常會遇到研究者不能按照倫理批件規(guī)定的跟蹤審查頻率時間節(jié)點，及時向倫理委員會提交年度或定期跟蹤審查報告。即使在倫理委員會辦公室工作人員提前多次聯(lián)系項目研究者，希望其按時提交跟蹤審查報告后，仍有不按時提交報告的情況發(fā)生。年度或定期跟蹤報告是倫理委員會對試驗過程中的變化情況(非預(yù)期事件)進行研究風險-受益比評價的依據(jù)。研究者不能及時提交項目詳細的進展報告，無疑增大了參加研究受試者的風險，同時也增加了倫理委員會辦公室工作人員的工作量。

2.3 嚴重不良事件審查

嚴重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)是臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。嚴重不良事件(SAE)應(yīng)在知曉事件發(fā)生后24小時內(nèi)報告[4]，但并未對SAE的發(fā)生日期、研究者獲知日期進行時間限制的規(guī)定。因此，在研究者獲知SAE的日期與SAE發(fā)生日期中存在時間間隔，導(dǎo)致上報倫理委員會的SAE可能與其發(fā)生日期有一定的延遲。SAE報告審查是倫理委員會對研究風險-受益比的重新評估，也是監(jiān)督和處理嚴重不良事件或非預(yù)期不良事件的方式。但是，目前倫理委員會在通過研究者報告SAE的方式對受試者安全方面的保護尚處于被動地位。在SAE的報告中也存在具體情況描述不全面、對藥物/器械與所發(fā)生的SAE相關(guān)性判斷結(jié)果的具體推斷依據(jù)說明不夠充分。尤其是中醫(yī)院倫理審查的項目，干預(yù)手段多為中藥復(fù)方制劑，一般是多種中藥成分的混合物，一旦發(fā)生不良事件，判斷該情況與藥物干預(yù)的相關(guān)性成為中醫(yī)藥項目倫理審查的難點?，F(xiàn)階段應(yīng)不斷完善倫理項目的跟蹤審查環(huán)節(jié)，運用多種手段監(jiān)督促進研究者主動及時的上報SAE，切實做到中藥復(fù)方制劑的安全使用。

2.4 不依從/違背方案審查

不依從/違反研究方案(Protocol Deviation / Violation)是對倫理委員會批準研究方案(包括知情同意書等)的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者違反人體受試者保護規(guī)定和倫理委員會要求的情況。在日常倫理委員會辦公室受理的不依從/違背方案報告中存在報告滯后的情況，倫理委員會往往是在審閱提交的項目年度進展報告中得知。同時，有些項目報告方案偏離頻繁、例數(shù)較多，說明項目進行中類似的問題時有發(fā)生，對工作人員培訓力度不夠。

2.5 暫停/提前終止審查

暫停/提前終止(Protocol Suspension / Early Termination)是已被倫理委員會批準的研究，在研究方案未依計劃完成前，在倫理委員會、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會、試驗申辦者或其他主管部門的建議下終止研究方案。

在倫理項目的后續(xù)跟蹤審查中，研究者遞交暫停/終止研究報告有時會略有延遲，需進一步強化研究者對倫理審查的重視程度和提交報告的意識。

2.6 結(jié)題審查

結(jié)題報告(Final Report)是倫理委員會審查批準的研究項目結(jié)束后提交給倫理委員會的完整書面報告。

結(jié)題報告審查的目的是確認受試者的權(quán)益和安全在研究實施的過程中得到充分的保護，保證了倫理審查的質(zhì)量。在實際工作中，科研項目的結(jié)題報告遞交也存在著相對滯后的情況，經(jīng)倫理委員會辦公室工作人員提醒后，提交的報告及相關(guān)附件材料仍存在不完整的情況。

3 強化倫理跟蹤審查的建議

在倫理審查的日常工作中，普遍存在審查工作量大、人力資源相對不足、工作模式仍限于手工記錄、紙質(zhì)存檔的傳統(tǒng)模式。隨著臨床研究項目的不斷增加，倫理初始審查批準的項目越來越多，在倫理跟蹤審查報告提交提醒方面的實際工作量遠遠超出倫理委員會辦公室的日常工作負荷。這也在一定程度上削弱了倫理委員會通過后續(xù)跟蹤審查對項目進行的持續(xù)監(jiān)管。因此，倫理的后續(xù)跟蹤審查應(yīng)進一步完善，同時在關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行必要的質(zhì)控，以切實提高審查監(jiān)管質(zhì)量。在倫理審查的日常工作中，可以嘗試從以下幾個方面逐步改進倫理審查和監(jiān)管的力度。

3.1 信息化工作平臺的建設(shè)

進展報告是倫理項目后續(xù)跟蹤審查的重要部分。倫理委員會辦公室負責提醒研究者按時提交進展報告。隨著項目數(shù)量逐年逐月的增加，這部分的工作量也越來越大。僅靠人工檢索、電話郵件通知的傳統(tǒng)模式占據(jù)了辦公室人員的大量工作時間。開發(fā)使用醫(yī)學研究相關(guān)的倫理審查自動化辦公軟件，可以按時提醒研究者提交跟蹤報告、規(guī)范文檔填寫等工作中的細節(jié)問題，減少人力資源的耗費。

3.2 研究者培訓教育的強化

倫理相關(guān)的培訓包括內(nèi)部培訓和外部培訓。通過對研究者進行倫理跟蹤審查的SOP、國家相關(guān)法律法規(guī)等的培訓，增強研究者及其團隊接受倫理審查的意識，做到積極配合倫理委員會辦公室工作，按時提交詳細的跟蹤報告，以便倫理委員會對該項目的持續(xù)監(jiān)管與審查。

3.3 研究者及其團隊的溝通

倫理委員會辦公室日常通過面談、郵件、電話、短信等方式與項目研究者不斷溝通。在新?lián)沃饕芯空叩难芯宽椖?，研究開始后要適時對其進行檢查；新的研究科室；值得重視的嚴重不良事件，如本中心內(nèi)發(fā)生的非預(yù)期的與試驗相關(guān)的嚴重不良事件；研究科室開展的研究數(shù)目過多；方案送審次數(shù)與開展的研究數(shù)目不相符合；有多次違背研究方案的行為等情況下，均需考慮采取實地訪查的方式，從保護受試者角度檢查研究執(zhí)行情況以及對GCP、倫理指南、倫理委員會要求的遵從性。同時，倫理信息化工作平臺的建設(shè)也是與研究者及時反饋溝通的有效保障，可以在一定程度上彌補倫理后續(xù)跟蹤審查工作中的不足。

4 跟蹤審查是倫理監(jiān)管的重要手段

倫理委員會是在涉及人的生物醫(yī)學研究中對受試者起重要保護作用的組成部分。在臨床試驗申請階段，倫理委員會通過對項目的初始審查評估項目的風險-受益比。在已獲得倫理批準的研究項目進行中，持續(xù)的跟蹤審查顯得尤為重要。倫理委員會要求在研項目按照跟蹤頻率按時提交進展報告，是對項目進行過程中所發(fā)生情況的持續(xù)監(jiān)督。結(jié)合實地訪查，切實考察研究中出現(xiàn)的問題，掌握可靠信息。在研究報告嚴重不良事件時，對書面報告進行審查可以了解該事件的基本情況，但與受試者有效地的直接溝通是進一步了解具體問題的手段，以便明確該SAE造成傷害的嚴重程度，從而確定是否需重新評估該研究的風險-受益比。只有做好跟蹤審查，才能將受試者保護工作落到實處[5]。

〔參考文獻〕

[1] 汪秀琴，熊寧寧，王思成.中醫(yī)藥臨床研究與倫理審查[J].中國醫(yī)學倫理學，2010，23(4): 82-83.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則[S].2010.

[3] 張雪，尹梅，劉丹茹.倫理審查委員會跟蹤審查制度探析[J].醫(yī)學與哲學，2012,33(4A): 26-28.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法(局令第28號)[Z].2007.

[5] 汪秀琴.臨床研究的倫理審查——跟蹤審查[J].中國醫(yī)學倫理學，2011，24(5)：677-678.