兒童急性白血病患者凝血和抗凝及纖溶指標(biāo)變化研究

林素珂，周立峰

(浙江省麗水市中醫(yī)院，浙江 麗水 323020)

急性白血病(acute leukemia，AL)為源于造血干細(xì)胞的惡性病變，骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖，蓄積于骨髓并抑制正常造血，并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等髓外臟器。在我國兒童急性白血病的發(fā)病率為3/10萬～4/10萬，而死亡率則高居兒童常發(fā)惡性腫瘤的首位[1]，兒童急性白血病以急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)以及急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)多見。急性白血病患兒凝血及纖溶系統(tǒng)多出現(xiàn)異常，出血為急性白血病患兒常見的臨床癥狀，也是導(dǎo)致患兒早期死亡的重要原因。目前，急性白血病患兒血栓及出血機(jī)制尚未完全明確，本研究回顧性分析2013年1月至2016年12月浙江省麗水市中醫(yī)院30例急性白血病患兒臨床資料，旨在探討兒童急性白血病患者凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)變化特點(diǎn)及其在病情評(píng)估、療效觀察、預(yù)后判斷的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1對(duì)象與方法

1.1一般資料

選取2013年1月至2016年12月在浙江省麗水市中醫(yī)院血液科住院的急性白血病患兒30例，設(shè)為觀察組，其中男13例，女17例，年齡3～14歲，平均(6.7±3.1)歲，其中AML患兒17例、ALL患兒13例，以上病例均具備骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)染色診斷支持，診斷參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。另選擇同期健康兒童30例為對(duì)照組，其中男14例，女16例，年齡3～15歲，平均(6.5±3.3)歲，兩組性別構(gòu)成、平均年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理醫(yī)學(xué)會(huì)討論通過，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，享有知情權(quán)。

1.2研究方法

所有患兒于治療前靜息狀態(tài)下取靜脈血2mL，枸櫞酸鈉1：9抗凝送檢，3 000rpm離心分離血漿，3h內(nèi)完成定量檢測凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(DD)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。比較AML患兒、ALL患兒及對(duì)照組PT、APTT、TT、Fib、DD、FDP的變化情況。同時(shí)，收集白血病患兒患病期間出現(xiàn)出血臨床癥狀，包括皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、牙齦或鼻腔出血、注射部位出血、血尿黑便、眼底出血或顱內(nèi)出血(滿足任何一項(xiàng)即認(rèn)為有出血癥狀)，出血患兒(出血組)18例，無出血臨床癥狀患兒(未出血組)12例，比較出血患兒與未出血患兒PT、APTT、TT、Fib、DD、FDP的差異。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查

凝固法檢測PT、APTT、TT、Fib，免疫比濁法檢測DD、FDP。全自動(dòng)血凝儀為法國Stago-compact生產(chǎn)，使用公司配套試劑，當(dāng)日室內(nèi)質(zhì)量控制保證結(jié)果的有效性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，不同組別PT、APTT、TT、Fib、DD、FDP均值比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法；兩組均值比較采用t檢驗(yàn)，取α=0.05，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1急性白血病患兒凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)變化情況

對(duì)照組、ALL及AML三組凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)經(jīng)方差分析比較，PT、TT、DD、FDP均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，APTT、Fib三組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。組間兩兩比較經(jīng)SNK法分析，AML患兒PT、TT延長，DD、FDP增高；ALL患兒TT延長，DD、FDP增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.78～27.32，均P<0.05)，見表1。

表1急性白血病患兒凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)變化情況(χ±S)

Table 1 Changes of coagulation, anticoagulant and fibrinolytic indexes in children with acute leukemia(χ±S)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=30) 觀察組 ALL(n=13)AML(n=17)FPPT(s)11．07±1．2611．36±3．2814．82±3．74?#11．7280．000APTT(s)31．59±3．5831．35±3．2231．11±3．070．1120．894TT(s)13．42±1．2815．37±2．91?15．67±2．87?6．9070．002Fib(g/L)2．87±0．652．98±1．252．42±1．121．6490．201DD(μg/mL)0．13±0．040．92±0．73?1．87±1．14?#34．6540．000FDP(mg/L)0．88±0．569．14±6．26?20．95±15．28?#29．6230．000

注：*與對(duì)照組比較P<0.05;#與ALL比較P<0.05。

2.2急性白血病患兒不同出血臨床癥狀凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)比較

急性白血病患兒出血組與未出血組凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)比較，出血組PT、TT均延長，DD、FDP均增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2急性白血病患兒不同出血臨床癥狀凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)比較(χ±S)

Table 2 Comparison of blood coagulation, anticoagulant and fibrinolytic indicators in acute leukemia patients with different bleeding symptom (χ±S)

項(xiàng)目未出血組(n=12)出血組(n=18)tPPT(s)11．96±1．1013．11±1．022．9330．007APTT(s)31．27±2．2231．28±2．040．0130．990TT(s)13．78±1．0715．01±1．152．9490．006Fib(g/L)2．73±0．612．50±1．040．6890．497DD(μg/mL)0．38±0．121．07±0．842．8100．009FDP(mg/L)3．89±1．8716．17±10．334．0510．000

3討論

出血為急性白血病常見的并發(fā)癥，其在急性白血病患兒的發(fā)生率為35.0%～80.0%[2]，嚴(yán)重威脅著急性白血病患兒的生命健康。在出血的各種臨床癥狀中，急性白血病患兒以皮膚黏膜瘀點(diǎn)、瘀斑常見。凝血、抗凝平衡紊亂及纖溶亢進(jìn)被認(rèn)為是急性白血病患兒出血的重要因素；糾正急性白血病患兒凝血功能異常也逐漸被臨床醫(yī)生重視。

3.1急性白血病患兒凝血、抗凝及纖溶存在異常

本研究顯示：30例急性白血病患兒凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)均有不同程度的異常。結(jié)果顯示：AML患兒PT、TT延長，DD、FDP增高；ALL患兒TT延長，DD、FDP增高；急性白血病患兒凝血功能異常的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，有研究顯示其中高白細(xì)胞白血病患兒更易出現(xiàn)凝血異常(10/18)[3]。正常機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而急性白血病患者機(jī)體的多種腫瘤相關(guān)促凝物質(zhì)打破正常機(jī)體凝血、抗凝及纖溶平衡，其中以組織因子(TF)及癌性促凝物(CP)較為重要[4]，組織因子為外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子，在白血病細(xì)胞表面呈高度表達(dá)，組織因子可與Ca2+、FVl I(a)結(jié)合形成FVII(a)-TF復(fù)合物，上述復(fù)合物為因子Ⅹ的激活劑。Polanowska-Grabowska等于2010年研究顯示癌性促凝物可直接激活因子X啟動(dòng)共同凝血途徑；尤其放化療過程中白血病細(xì)胞的破壞導(dǎo)致組織因子的大量釋放，加重患者的凝血功能異常。有研究證實(shí)AML的原始細(xì)胞中存在大量CP，且與患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]。本研究數(shù)據(jù)顯示急性白血病患兒PT呈現(xiàn)雙相性，總體平均水平延長，但部分患兒PT表現(xiàn)為縮短，標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于正常對(duì)照組大幅升高。PT延長主要與急性白血病患兒凝血因子的消耗及抑制物的作用有關(guān)[6]。急性白血病患兒血液中含有大量靡蛋白醇及類胰蛋白酶等粒細(xì)胞中性蛋白酶，上述物質(zhì)可裂解血液中的凝血因子并抑制其活性導(dǎo)致PT的延長。TT為開始出現(xiàn)纖維蛋白絲所需的時(shí)間，主要見于低或無纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥及血中纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物增高。DD為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，為繼發(fā)性纖溶的特征性代謝產(chǎn)物，為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)診斷的首選指標(biāo)[7]。Fib是凝血酶和纖溶酶的底物，F(xiàn)DP為纖維蛋白原的特異性降解產(chǎn)物，本研究顯示急性白血病患兒TT延長，DD、FDP增高，說明急性白血病患兒機(jī)體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，提示患兒出血的高風(fēng)險(xiǎn)。

3.2急性白血病患兒出血情況

在急性白血病患兒中出血較為常見，本研究30例急性白血病患兒出血發(fā)生率為60%。部分研究認(rèn)為急性白血病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的增加源于白血病細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤，血管的內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管通透性的改變甚至血管破裂[8-9]。本研究將出現(xiàn)出血癥狀患兒與無出血癥狀患兒進(jìn)行了凝血、抗凝及纖溶相關(guān)指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)，出血組PT、TT均延長，DD、FDP均增高，數(shù)據(jù)也證實(shí)了出血患兒存在凝血機(jī)制激活及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的狀況。有研究認(rèn)為，動(dòng)態(tài)監(jiān)測急性白血病出血患兒凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)的變化，可了解患兒病情的嚴(yán)重程度及評(píng)估患兒的預(yù)后情況，兩者呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，凝血功能的異常程度反映機(jī)體白血病細(xì)胞負(fù)荷及其侵襲性[10]。Leko等2009年研究發(fā)現(xiàn)急性白血病中凝血功能異?；颊?年生存率顯著低于凝血功能正?；颊?。

綜上所述，急性白血病患兒存在凝血、抗凝功能異常，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，患兒存在出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)引起足夠的重視。

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