NR3C1基因多態(tài)性及單倍型、父母教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙的影響*

周 雅 范 方 彭 婷 李媛媛 龍 可 周潔瑩 梁穎欣

(1華南師范大學(xué)心理學(xué)院/華南師范大學(xué)心理應(yīng)用研究中心) (2華南師范大學(xué)特殊教育學(xué)院, 廣州 510631)

1 問(wèn)題提出

焦慮障礙是一組反復(fù)并持續(xù)的, 以過(guò)分緊張、擔(dān)心、恐慌為主要體驗(yàn), 伴有相應(yīng)的認(rèn)知改變、行為改變與軀體癥狀的心理障礙, 包括廣泛性焦慮障礙、分離性焦慮障礙、特定恐怖癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖癥、驚恐發(fā)作、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)等, 是青少年常見的心理疾病之一(蘇林雁, 2007)。國(guó)外流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示, 在非臨床青少年樣本中各種焦慮障礙的報(bào)告率介于 17%至 22%, 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的比率介于2.4%至8.7% (Anderson, 1994)。而在國(guó)內(nèi)不同地區(qū)的青少年人群中, 可能檢出臨床焦慮障礙的比率介于 5.7%至 10.9% (蘇林雁,2007; 張曉慶等, 2004; Leung et al., 2008)。青少年的生理及心理發(fā)育尚未成熟, 相比成人對(duì)應(yīng)激更易感, 因此更易成為包括焦慮障礙在內(nèi)的精神心理疾病多發(fā)人群, 且有數(shù)據(jù)顯示超過(guò) 50%成人階段心理疾病的首次發(fā)作是在青少年期(Belfer, 2008)。嚴(yán)重且持續(xù)的焦慮癥狀不僅給青少年帶來(lái)心理痛苦, 還可能引起神經(jīng)生化的改變及大腦發(fā)育的異常, 導(dǎo)致語(yǔ)言、行為能力的退化, 對(duì)其畢生發(fā)展造成難以逆轉(zhuǎn)的負(fù)面影響。鑒于青少年焦慮障礙的普遍性和危害性, 對(duì)青少年焦慮障礙予以探究具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。近年隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展, 越來(lái)越多研究探討基因和環(huán)境對(duì)心理疾病的交互作用。

1.1 HPA軸、NR3C1基因與焦慮

下丘腦?腦垂體?腎上腺軸(即 HPA 軸)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分, 控制體內(nèi)應(yīng)激激素的釋放和調(diào)節(jié), 與應(yīng)激相關(guān)的身心疾病有著緊密聯(lián)系。當(dāng)個(gè)體遭遇生理或心理的應(yīng)激源時(shí), 下丘腦分泌出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和血管加壓素, 二者刺激腦垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH), ACTH 通過(guò)體循環(huán)到達(dá)腎上腺, 促進(jìn)其釋放糖皮質(zhì)激素(GC)。對(duì)于人類而言, GC也就是皮質(zhì)醇, 它是一種主要的應(yīng)激激素, 作用于機(jī)體的多種組織器官包括大腦, 使機(jī)體達(dá)到一定的緊張狀態(tài)以有效應(yīng)對(duì)應(yīng)激。當(dāng)GC作用于大腦時(shí), 它通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合, 對(duì)下丘腦CRH與腦垂體ACTH的分泌進(jìn)行負(fù)反饋抑制, 從而避免HPA軸過(guò)度亢奮以致功能失調(diào)。GR是由糖皮質(zhì)激素受體受體基因(NR3C1)表達(dá)合成,因此NR3C1對(duì)于維持、調(diào)節(jié)HPA軸的正常功能有重要作用。研究表明, NR3C1啟動(dòng)子區(qū)甲基化導(dǎo)致整個(gè)基因的表達(dá)下降或不表達(dá), 進(jìn)而影響 HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié), 改變個(gè)體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性(Oberlander et al., 2008; Weaver et al., 2004)。而對(duì)應(yīng)激的過(guò)度反應(yīng)是焦慮障礙的重要誘因, 研究表明在焦慮障礙中HPA軸通常表現(xiàn)為負(fù)反饋抑制弱、長(zhǎng)期過(guò)度激活(Gerra et al., 2000), 由此NR3C1可認(rèn)定為焦慮障礙的重要候選基因。

既往研究對(duì) NR3C1多態(tài)性與焦慮特質(zhì)、焦慮癥狀及相關(guān)障礙的關(guān)系作了考察, 但基本以成人為研究對(duì)象。例如, Panek, Pietras, Szemraj和 Kuna(2014)用問(wèn)卷評(píng)估了235名哮喘病人與216名健康對(duì)照的特質(zhì)與狀態(tài)焦慮, 結(jié)果報(bào)告 NR3C1基因的rs41423247 CC基因型、rs1800445 AA基因型、rs6189/rs6190 AA基因型可預(yù)測(cè)哮喘病人更為嚴(yán)重的焦慮特質(zhì)。Hauer等人(2011)對(duì) 126名心臟手術(shù)病患在手術(shù)前1天、術(shù)后1周及半年的焦慮癥狀進(jìn)行追蹤測(cè)評(píng), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶rs41423247 GG基因型的病患在術(shù)后1周及半年的自評(píng)焦慮癥狀明顯高于不攜帶該基因型的病患。Chistiakova, Sergienko和Savost’ianov (2013)調(diào)查了 42名有焦慮癥狀與 42名無(wú)焦慮癥狀的孕婦, 結(jié)果發(fā)現(xiàn) NR3C1基因的rs6195 Ser363等位基因與孕期發(fā)生焦慮癥狀的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Bachmann等人(2005)以 75名檢出 PTSD與 33名未檢出任何精神障礙的美國(guó)退伍老兵為研究對(duì)象, 比較他們?cè)趓s41423247和rs6195的多態(tài)性,結(jié)果報(bào)告盡管兩組被試在基因型分布上沒有顯著差異, 但在PTSD患者中, 攜帶rs41423247 C等位基因與高皮質(zhì)醇水平有顯著相關(guān)。

在由兒童到青少年的過(guò)渡階段, 心理問(wèn)題的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加, 成人很多心理疾病的首發(fā)是在青少年期(Belfer, 2008)。青少年會(huì)經(jīng)歷生理(例如, 基因表達(dá)、大腦發(fā)育)與心理(例如, 自我意識(shí)、認(rèn)知加工)的巨大變化, 因而探討心理疾病的遺傳及心理社會(huì)機(jī)制時(shí)應(yīng)考慮發(fā)展階段在其中的作用。近來(lái)一些雙生子研究追蹤考察遺傳與環(huán)境因素如何影響個(gè)體在不同年齡段的焦慮、抑郁等心理癥狀, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)有些“穩(wěn)定的”遺傳與環(huán)境因素對(duì)不同年齡段均有影響, 有些遺傳與環(huán)境因素的效應(yīng)則與特定的年齡段關(guān)聯(lián)(Lau & Eley, 2006; Lau, Gregory,Goldwin, Pine, & Eley, 2007)。鑒于此, 在成人樣本之外, 有必要探討 NR3C1多態(tài)性對(duì)青少年焦慮障礙可能構(gòu)成的易感風(fēng)險(xiǎn), 而目前這方面的研究相當(dāng)有限。例如, Velders等人(2012)調(diào)查了1727名北歐兒童及其母親, 結(jié)果報(bào)告若母親孕期有較多不良心理癥狀, 兒童攜帶rs41423247 C等位基因會(huì)顯著提升其情緒行為問(wèn)題(包括焦慮/抑郁癥狀、軀體不適、回避退縮、攻擊性行為等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Bortoluzzi等人(2015)考察了 228名巴西青少年, 其中 113名檢出有焦慮障礙(包含廣泛性焦慮障礙、分離性焦慮障礙、社交恐怖癥、驚恐發(fā)作), 結(jié)果得出NR3C1位點(diǎn)rs6198多態(tài)性與焦慮障礙并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。尚未見研究在中國(guó)青少年樣本中考察 NR3C1與焦慮障礙的關(guān)系。

1.2 父母教養(yǎng)方式與青少年焦慮

教養(yǎng)方式是父母在撫養(yǎng)、教育子女的過(guò)程中表現(xiàn)出的一種行為傾向, 大致分為積極與消極兩個(gè)維度。積極教養(yǎng)方式主要表現(xiàn)為較多的情感溫暖與關(guān)愛, 重視溝通與理解, 鼓勵(lì)獨(dú)立與自主; 消極教養(yǎng)方式主要表現(xiàn)為情感交流匱乏, 過(guò)分嚴(yán)厲、責(zé)備懲罰、過(guò)度控制、冷漠拒絕。依戀理論認(rèn)為, 父母教養(yǎng)方式?jīng)Q定孩子的依戀風(fēng)格與親子間的情感聯(lián)結(jié),對(duì)于個(gè)體的人格塑造、情緒及社會(huì)能力的發(fā)展均有極大影響。教養(yǎng)方式也被認(rèn)為是青少年焦慮的重要預(yù)測(cè)因子, 其中, 過(guò)度控制、冷漠拒絕等消極教養(yǎng)方式是以往研究探討較多的(McLeod, Wood, &Weisz, 2007)。過(guò)度控制是指父母對(duì)孩子日常生活及大小事務(wù)的過(guò)分參與甚至干涉, 不讓孩子脫離自己的視線與保護(hù), 不斷強(qiáng)化孩子對(duì)自己的依賴與服從, 或是把自己的想法與感受強(qiáng)加于孩子。冷漠拒絕則表現(xiàn)為父母對(duì)孩子的溫暖關(guān)愛與情感回應(yīng)不足, 在溝通中缺少肯定、鼓勵(lì)的積極反饋, 而多充斥否定、回避的消極反饋。McLeod等人(2007)的元分析匯總了 47項(xiàng)研究, 結(jié)果表明教養(yǎng)方式對(duì)兒童焦慮癥狀或焦慮障礙中變異的解釋率最高可達(dá)18%, 就具體的教養(yǎng)方式而言, 過(guò)度控制、冷漠拒絕是預(yù)測(cè)效應(yīng)最為突出的。對(duì)此可能的理論解釋是過(guò)度控制的教養(yǎng)風(fēng)格使孩子在成長(zhǎng)過(guò)程中無(wú)法培養(yǎng)獨(dú)立性和自主性, 也使其暴露于困難情境的機(jī)會(huì)大大減少, 無(wú)法習(xí)得有效的應(yīng)對(duì)方式與解決策略,因而不利于其發(fā)展出高水平的自我效能感與環(huán)境掌控感(Chorpita & Barlow, 1998); 冷漠拒絕的教養(yǎng)風(fēng)格則使孩子無(wú)法與父母形成安全、支持的情感聯(lián)結(jié), 增加親子之間的矛盾與沖突, 也可能使孩子形成外界環(huán)境是有威脅的、有敵意的內(nèi)化信念, 損害其對(duì)自我的認(rèn)同感和價(jià)值觀(Drake & Ginsburg,2012), 這些都會(huì)增加孩子的焦慮風(fēng)險(xiǎn)。

然而, 既有研究大多關(guān)注母親教養(yǎng)方式。針對(duì)父親教養(yǎng)方式與孩子焦慮的研究數(shù)量較少且結(jié)果不一。例如, Beato, Pereira, Barros和Muris (2016)采用問(wèn)卷評(píng)估309名學(xué)齡兒童的焦慮癥狀及其父母的控制型、冷漠型、支持型教養(yǎng)方式, 數(shù)據(jù)分析僅得出母親的冷漠教養(yǎng)與孩子的高焦慮相關(guān)顯著, 并未發(fā)現(xiàn)父親教養(yǎng)方式與孩子焦慮的相關(guān)關(guān)系; Hudson和Rapee (2002)觀察57名孩子(37名檢出焦慮障礙,20名正常對(duì)照)與其父母的互動(dòng)模式, 發(fā)現(xiàn)焦慮障礙孩子的父親相比母親表現(xiàn)得更有控制性; 楊智輝、王瑞敏和王建平(2010)調(diào)查我國(guó)1056名初中生,結(jié)果報(bào)告父親的過(guò)度保護(hù)、苛刻要求、情感疏離與初中生自評(píng)的焦慮癥狀有顯著的正相關(guān)。以往研究結(jié)果的不一致可能是由于樣本特征(比如, 孩子的焦慮是否達(dá)到臨床診斷水平)、教養(yǎng)方式測(cè)評(píng)手段(比如, 問(wèn)卷評(píng)估或?qū)嶒?yàn)室觀察)等方法學(xué)層面的差異。而上述Beato等人(2016)、Hudson和Rapee (2002)的研究同時(shí)考察了父母教養(yǎng)方式, 其結(jié)果則提示父親與母親教養(yǎng)對(duì)于孩子焦慮的作用模式可能不同。

1.3 基因與教養(yǎng)方式的交互作用

以往研究在考察基因與環(huán)境對(duì)焦慮的交互作用時(shí), 較多關(guān)注應(yīng)激、創(chuàng)傷等個(gè)體層面的負(fù)性環(huán)境變量。例如, Stein, Schork和Gelernter (2008)考察150名美國(guó)大學(xué)生, 發(fā)現(xiàn)童年期情感或軀體虐待經(jīng)歷較多的個(gè)體, 攜帶5-HTTLPR S/S基因型會(huì)增加其焦慮易感性; Klauke等人(2014)報(bào)告神經(jīng)肽S受體基因rs324981 T等位基因與生活應(yīng)激事件的交互作用也可預(yù)測(cè)焦慮易感性。而根據(jù) Bronfenbrenner(1989)的發(fā)展生態(tài)系統(tǒng)理論, 家庭是兒童青少年生活成長(zhǎng)的主環(huán)境, 家庭的氛圍與生態(tài)環(huán)境對(duì)他們的心理發(fā)展與心理健康有關(guān)鍵影響, 據(jù)此, 針對(duì)兒童青少年的研究應(yīng)尤其注重考察基因與家庭環(huán)境的交互作用。父母教養(yǎng)方式作為家庭環(huán)境的重要變量,國(guó)外一些研究報(bào)告了父母教養(yǎng)方式與某些候選基因?qū)和嗌倌杲箲]的交互作用。例如, Lavigne等人(2013)以 175名白人兒童為研究對(duì)象, 發(fā)現(xiàn)父母缺乏關(guān)懷、較多敵意的教養(yǎng)方式與單胺氧化酶A基因(MAO-A)的低活性基因型可預(yù)測(cè)男孩較多的焦慮癥狀; Park等人(2014)考察 92名 6至 15歲的ADHD兒童, 結(jié)果報(bào)告在控制被試的性別、年齡、家庭收入、母親教育程度之后, 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因(BDNF) Val66Met多態(tài)性與母親關(guān)懷對(duì)于ADHD兒童的焦慮癥狀有顯著交互作用, 即在攜帶Met/Val 或 Met/Met基因型的兒童中, 母親較多的關(guān)懷對(duì)其焦慮癥狀有保護(hù)作用。

檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn), 僅張文新團(tuán)隊(duì)先后考察5-羥色胺1A受體基因(5-HTR1A)rs6295位點(diǎn)、MAO-A基因 rs6323位點(diǎn)的多態(tài)性與教養(yǎng)方式對(duì)青少年抑郁癥狀的交互作用(曹叢等, 2016; 王美萍, 張文新,陳欣銀, 2015), 另有張璠、陳杰和李新影(2015)報(bào)告BDNF Val66Met多態(tài)性與父母溫暖教養(yǎng)方式的交互作用可顯著預(yù)測(cè)青少年抑郁癥狀。這些研究均只涉及青少年的抑郁, 且對(duì)抑郁的測(cè)評(píng)采用自陳量表而非訪談診斷。國(guó)內(nèi)未見研究探討基因與教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙的交互作用。此外, 以往研究的另一局限在于, 未對(duì)父母兩方的不同類型教養(yǎng)方式進(jìn)行分別考察與比較, 雖然張璠等人(2015)的研究區(qū)分了父親和母親, 但僅限于溫暖一種教養(yǎng)方式而未關(guān)注其他類型教養(yǎng)方式。鑒于父母兩方的教養(yǎng)方式與青少年焦慮的關(guān)系模式可能不同, 有必要比較父親、母親教養(yǎng)方式與基因交互作用有何異同。

綜上, 本研究擬采用病例?對(duì)照設(shè)計(jì), 探討NR3C1基因、父母教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙的影響。本研究檢測(cè)了NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn)rs41423247、rs6191、rs6196, 以往研究在探查HPA軸功能失調(diào)以及應(yīng)激相關(guān)身心癥狀的易感基因時(shí), 它們是常被探查的NR3C1基因多態(tài)性位點(diǎn)(Koper, van Rossum,& van den Akker, 2014)。具體研究問(wèn)題包括：1)NR3C1基因 3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性及單倍型對(duì)青少年焦慮障礙有何種主效應(yīng); 2)父母兩方的教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙的影響是否存在不同; 3) NR3C1與父母教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙有何交互作用, 3個(gè)位點(diǎn)不同的基因型或單倍型與父親/母親不同教養(yǎng)方式之間是否存在不同的交互作用模式。

2 研究方法

2.1 被試與程序

被試為四川省都江堰中學(xué)的高中生, 共238人(女生131人; 平均年齡16.62歲,

SD

= 1.09), 其中,焦慮障礙組117人, 正常對(duì)照組121人(被試篩選與入組過(guò)程參見下文)。兩組被試的性別構(gòu)成、平均年齡和主要變量的描述統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與其他研究變量的描述統(tǒng)計(jì)及組間差異

具體研究程序如下：1)癥狀篩查：本團(tuán)隊(duì)于2013年10至11月期間, 對(duì)都江堰中學(xué)的高一至高三學(xué)生, 以班級(jí)為單位, 采用《兒童焦慮性情緒篩查量表》、《兒童抑郁障礙自評(píng)量表》和《創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙清單》進(jìn)行心理癥狀普查, 總共施測(cè) 3501人, 問(wèn)卷回收3136人(回收率89.6%)。將三個(gè)量表的數(shù)據(jù)作

Z

分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換并取和, 而后分別以得分在平均分以上1個(gè)

SD

和平均分以下1.5個(gè)

SD

作為標(biāo)準(zhǔn),篩選出疑似的病例360人和對(duì)照152人。過(guò)往研究表明個(gè)體自評(píng)的焦慮癥狀通常存在虛高現(xiàn)象, 大部分人尤其具有焦慮相關(guān)人格特質(zhì)的人往往傾向于主觀夸大自己的焦慮癥狀及其他心理困擾(Derakshan& Eysenck, 1997)。這提示某些被試實(shí)際的焦慮癥狀可能不如自評(píng)那么嚴(yán)重, 因此出于節(jié)約研究資源的考慮, 我們首先采用較為嚴(yán)格的1.5個(gè)

SD

標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選疑似的病例組與對(duì)照組, 而經(jīng)過(guò)后續(xù)的訪談診斷,焦慮障礙病例人數(shù)未足百人, 為了增加病例組樣本量、盡可能不遺漏樣本中的焦慮障礙陽(yáng)性病例, 我們最終采用1個(gè)

SD

標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選疑似病例組。2)診斷訪談：對(duì)篩選出的 512名學(xué)生(疑似病例組 360名, 疑似對(duì)照組152名), 由受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的心理學(xué)工作者使用《簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談》進(jìn)行一對(duì)一的結(jié)構(gòu)式診斷訪談。最終確診入組的焦慮障礙117例(其中, 廣泛性焦慮障礙12例, 社交恐怖癥10例,廣場(chǎng)恐怖癥 17例, 特定恐怖癥 18例, 驚恐發(fā)作 6例, 強(qiáng)迫癥4例, PTSD13例, 另有37人有至少兩種焦慮障礙), 未檢出焦慮障礙及其他任何障礙的對(duì)照組121人。3)收集其他相關(guān)資料：512名學(xué)生在訪談結(jié)束后都被要求完成一份心理問(wèn)卷, 測(cè)查內(nèi)容包括人口統(tǒng)計(jì)特征、父母教養(yǎng)方式以及其他心理社會(huì)層面變量。由于所有學(xué)生都經(jīng)歷了 5年半前的2008·5·12汶川地震, 問(wèn)卷也測(cè)查了地震暴露程度。盡管本團(tuán)隊(duì)前期對(duì)汶川地震青少年幸存者的3年追蹤研究提示地震暴露對(duì)震后心理癥狀的預(yù)測(cè)效應(yīng)隨時(shí)間消減, 本研究仍將地震暴露作為協(xié)變量, 以控制其對(duì)結(jié)果的可能干擾。4)采集口腔黏膜樣本：采集口腔黏膜樣本在訪談結(jié)束后立即進(jìn)行, 先由工作人員帶領(lǐng)學(xué)生漱口、清潔口腔, 而后主試講解采集方法并發(fā)放口腔拭子, 學(xué)生按照采集方法自行操作, 采集完成后主試檢查樣品, 若不合格須重新采集, 最終獲取512個(gè)樣品。5) DNA提取、純化和分型：由上海某生物科技有限公司的專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行DNA的提取、純化與分型工作。本研究經(jīng)團(tuán)隊(duì)所在單位倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn), 并在開始上述程序之前征得所有學(xué)生及其家長(zhǎng)的知情同意。

2.2 工具和材料

2.2.1 篩查工具

兒童焦慮性情緒篩查量表(Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders, SCARED)：該量表由 Birmaher等人編制(Birmaher et al., 1999),中文版由蘇林雁等人修訂(Su, Wang, Fan, Su, &Gao, 2008), 適用于9～18歲兒童青少年。量表評(píng)定過(guò)去3個(gè)月的情緒癥狀, 共有41個(gè)條目, 包括5個(gè)因子, 分別為軀體化/驚恐、廣泛性焦慮、分離性焦慮、社交恐怖癥和學(xué)校恐怖癥, 采用0～2三級(jí)評(píng)分(0=沒有癥狀、1=部分有、2=經(jīng)常有)。量表總分≥25提示可能檢出焦慮性情緒障礙。該量表在中國(guó)兒童與青少年人群中有較好的信效度(Su et al., 2008)。本研究中, Cronbach α系數(shù)為0.92。

兒童抑郁障礙自評(píng)量表(Depression Self-Rating Scale for Children, DSRSC)：該量表由Birleson等人編制(Birleson, Hudson, Buchanan, & Wolff, 1987),中文版由蘇林雁等人修訂(蘇林雁, 王凱, 朱焱, 羅學(xué)榮, 楊志偉, 2003), 包括18個(gè)條目, 采用0～2三級(jí)評(píng)分(0=沒有癥狀、1=有時(shí)有、2=經(jīng)常有), 其中10個(gè)條目為反向記分, 即2=沒有癥狀、1=有時(shí)有、0=經(jīng)常有, 在統(tǒng)計(jì)時(shí)將其轉(zhuǎn)換成0、1、2記分。量表總分越高表明抑郁癥狀越重, 在中國(guó)兒童與青少年中建議的臨界分為15。本研究中, Cronbach α系數(shù)為0.80。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙清單(PTSD Checklist-Civilian Version, PCL-C)：該量表由DSM-IV中有關(guān) PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成(Weathers, Litz, Herman, Huska, &Keane, 1993), 中文版由侯彩蘭等人(2008)進(jìn)行翻譯和初步修訂。量表包括17個(gè)條目, 評(píng)定PTSD的三個(gè)癥狀簇：反復(fù)體驗(yàn)、情感麻木和高度警覺, 被試根據(jù)過(guò)去1個(gè)月某項(xiàng)癥狀對(duì)自己的困擾程度進(jìn)行1～5的五級(jí)評(píng)分(1至5代表困擾程度遞增)?？偡衷礁弑硎?PTSD 癥狀越重, 總分≥50提示可能存在PTSD。本研究中, Cronbach α系數(shù)為0.92。

2.2.2 簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談

簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI)是基于 DSM-IV和ICD-10中16種軸I精神疾病設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)式診斷訪談(Sheehan et al., 1998), 中文版由司天梅等人(2009)修訂, 有較高的信效度, 使用簡(jiǎn)單、耗時(shí)較短,適合在臨床實(shí)踐中推廣。在本研究開始前, 為保證工具的正確使用, 邀請(qǐng)精神科醫(yī)生向本團(tuán)隊(duì)4名心理學(xué)研究生(女生 2人; 平均年齡 23.75歲,

SD

=0.50)講解MINI使用方法與注意事項(xiàng), 并在其指導(dǎo)下進(jìn)行實(shí)操演練, 然后招募 10名被試(女生 6人;平均年齡16.00歲,

SD

= 0.94)由這4名主試逐個(gè)進(jìn)行訪談, 評(píng)分者一致性分析得出Kendall’s W = 0.70,

p

< 0.01, 表明4名主試有較高的評(píng)分者一致性。

2.2.3 地震暴露程度

地震暴露程度由被試在4個(gè)條目上進(jìn)行自我報(bào)告：地震中是否有親人傷亡或失蹤、房屋毀損程度、房屋毀損之外的其他經(jīng)濟(jì)損失、地震中是否目睹大量慘景。采用1～5五級(jí)評(píng)分, 分?jǐn)?shù)越低表示地震暴露程度越高。

2.2.4 父母教養(yǎng)方式

父母教養(yǎng)方式問(wèn)卷(Parental Bonding Instrument,PBI)由 Parker (1990)編制, 是國(guó)外臨床研究領(lǐng)域應(yīng)用最廣的教養(yǎng)方式評(píng)估工具之一。問(wèn)卷包括父親和母親兩個(gè)部分, 各有內(nèi)容相同的 25個(gè)條目, 采用0～3四級(jí)評(píng)分, 0代表“非常符合”, 3代表“非常不符合”。中文版考慮到中國(guó)人的作答習(xí)慣, 改為0代表“非常不符合”, 3代表“非常符合”(蔣獎(jiǎng), 許燕, 蔣苾菁, 于生凱, 鄭芳芳, 2009)。中文版有較好的信效度, 因子分析顯示溫暖關(guān)懷、支持自主、冷漠拒絕、過(guò)度保護(hù)的四維度模型擬合良好(Liu, Li,& Fan, 2011)。維度分?jǐn)?shù)越高表示相應(yīng)教養(yǎng)方式的程度越高。本研究中, 父親和母親教養(yǎng)方式四個(gè)維度的Cronbach α系數(shù)介于0.69～0.84之間。

2.2.5 口腔拭子DNA微量提取試劑盒

利用口腔拭子DNA微量提取試劑盒采集被試的口腔黏膜。試劑盒包含的Buffer TG-A試劑用以保存樣品, 口腔拭子浸泡其中, 室溫放置 3個(gè)月內(nèi)不影響 DNA提取效果, 因此便于異地采樣和分次采樣。

2.3 基因檢測(cè)與分型

DNA的提取、純化與分型由生物科技專業(yè)人員進(jìn)行。從口腔拭子提取DNA的工作原理是運(yùn)用Buffer TG-A分散細(xì)胞, Buffer GL配合蛋白酶K裂解細(xì)胞釋放 DNA, 然后過(guò)濾去除拭子, Buffer GB調(diào)整結(jié)合條件, 硅膠材料選擇性吸附DNA?；蚍中筒捎妹绹?guó)Sequenom公司的MassARRAY系統(tǒng)。本研究檢測(cè)了 NR3C1基因 3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性, 即rs41423247、rs6191、rs6196。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

采用在線工具(http://www.oege.org/software/hwemr-calc.shtml)進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)。采用卡方檢驗(yàn)比較焦慮組與對(duì)照組的性別構(gòu)成差異以及 NR3C1基因 3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)分布差異, 連續(xù)型變量上的組間差異用

t

檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分別針對(duì)NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn), 采用Logistic回歸考察性別、位點(diǎn)、父親(/母親)四類教養(yǎng)方式、性別×位點(diǎn)的交互項(xiàng)、位點(diǎn)×父親(/母親)四類教養(yǎng)方式的交互項(xiàng)對(duì)焦慮障礙的預(yù)測(cè)效應(yīng)。由于焦慮組與對(duì)照組的自評(píng)地震暴露達(dá)到顯著差異(見表1), Logistic模型均控制了地震暴露。所有主效應(yīng)項(xiàng)與交互項(xiàng)以backward stepwise的方式進(jìn)入模型。連續(xù)型變量(包括地震暴露、父母教養(yǎng)方式)均經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)入模型。上述數(shù)據(jù)分析由SPSS 20.0完成。使用SHEsis軟件(Shi & He, 2005)進(jìn)行3個(gè)位點(diǎn)的連鎖不平衡分析與單倍型分析。

3 結(jié)果

3.1 NR3C 1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性、父母教養(yǎng)方式的組間比較

rs41423247、rs6191、rs6196基因型分布在焦慮組與對(duì)照組有顯著差異, 卡方值分別為9.62 (

p

=0.002)、8.84 (

p

= 0.003)、8.21 (

p

= 0.004) (見表1)。對(duì)照組中, 3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)分布的觀測(cè)值和預(yù)測(cè)值吻合良好：rs41423247 (χ= 1.72,

df

= 1,

p

= 0.190 >0.05), rs6191 (χ= 0.04,

df

= 1,

p

= 0.841 > 0.05),rs6196 (χ= 0.98,

df

= 1,

p

= 0.322 > 0.05), 符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。父母四類教養(yǎng)方式在焦慮組與對(duì)照組的差異也都達(dá)到顯著, 焦慮組青少年的父母積極教養(yǎng)方式(溫暖關(guān)懷、支持自主)顯著更低、父母消極教養(yǎng)方式(冷漠拒絕、過(guò)度保護(hù))顯著更高。性別組間比較顯示, 3個(gè)位點(diǎn)基因型分布不存在顯著的性別差異, 卡方值分別為 1.35 (

p

=0.245)、1.20 (

p

= 0.273)、1.42 (

p

= 0.234)。女生報(bào)告的母親冷漠拒絕顯著高于男生(

t

= 2.69,

p

=0.008), 父母其他類型教養(yǎng)方式則未報(bào)告顯著的性別差異。表2列出了3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性、性別、父母四類教養(yǎng)方式的相關(guān)分析結(jié)果。

3.2 NR3C 1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與父親教養(yǎng)方式預(yù)測(cè)焦慮障礙

對(duì)于NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn), 分別建立以焦慮障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為因變量(對(duì)照組為參照類別), 地震暴露為控制變量, 性別、位點(diǎn)、父親四類教養(yǎng)方式、性別×位點(diǎn)的交互項(xiàng)、位點(diǎn)×父親四類教養(yǎng)方式的交互項(xiàng)為預(yù)測(cè)變量的Logistic回歸模型。所有主效應(yīng)項(xiàng)與交互項(xiàng)以backward stepwise方式進(jìn)入模型,表3呈現(xiàn)了最終模型結(jié)果。

表2 N R3C1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性、性別、父母教養(yǎng)方式的相關(guān)分析結(jié)果

rs41423247模型中, 主效應(yīng)顯著的變量有性別、位點(diǎn)、父親溫暖關(guān)懷、過(guò)度保護(hù)和冷漠拒絕, 顯著性水平經(jīng)校正后仍有顯著結(jié)果。具體而言, 女性[odds ratio (OR) = 2.34, 95% confidence interval(95% CI) 1.22～4.49]發(fā)生焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于男性,rs41423247 GG基因型攜帶者(OR = 0.33, 95% CI 0.17～0.61)出現(xiàn)焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)低于GC/CC基因型攜帶者, 父親較少的溫暖關(guān)懷(OR = 0.50, 95% CI 0.32～0.80)、較高的過(guò)度保護(hù)(OR = 2.09, 95% CI 1.47～3.00)和冷漠拒絕(OR = 1.78, 95% CI 1.10～2.89)會(huì)增加青少年焦慮障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

rs6191的模型中, 性別為女性(OR = 2.35, 95%CI 1.22～4.51)、父親較少的溫暖關(guān)懷(OR = 0.51,95% CI 0.32～0.81)、較高的過(guò)度保護(hù)(OR = 2.08,95% CI 1.46～2.98)和冷漠拒絕(OR = 1.84, 95% CI 1.14～2.98)也都與青少年較高的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān), rs6191 GG基因型(OR = 0.32, 95% CI 0.16～0.61)則降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 結(jié)果經(jīng)顯著性水平校正仍然顯著。

rs6196的模型結(jié)果與上述2個(gè)位點(diǎn)類似：性別(OR = 2.26, 95% CI 1.19～4.29)、位點(diǎn)(OR = 0.40,95% CI 0.19～0.84)、父親溫暖關(guān)懷(OR = 0.56, 95%CI 0.36～0.89)、過(guò)度保護(hù)(OR = 1.96, 95% CI 1.38～2.77)、冷漠拒絕(OR = 1.92, 95% CI 1.19～3.10)存在顯著的主效應(yīng)。上述3個(gè)模型, 交互項(xiàng)均未能顯著預(yù)測(cè)焦慮障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表3 N R3C1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性、父母教養(yǎng)方式預(yù)測(cè)焦慮障礙的Logistic回歸分析

3.3 NR3C 1基因3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與母親教養(yǎng)方式預(yù)測(cè)焦慮障礙

焦慮障礙對(duì)NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn)、母親教養(yǎng)方式的 Logistic回歸模型的建立程序如前所述, 最終模型結(jié)果參見表3。rs41423247模型中, 性別為女性(OR = 2.56, 95% CI 1.30～5.06)、母親過(guò)多的過(guò)度保護(hù)(OR = 2.23, 95% CI 1.52～3.27)和冷漠拒絕(OR = 2.95, 95% CI 1.37～6.39)增加焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn),rs41423247 GG基因型(OR = 0.37, 95% CI 0.19～0.73)降低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)。rs41423247多態(tài)性與母親溫暖關(guān)懷的交互項(xiàng)也達(dá)到顯著, 對(duì)其作進(jìn)一步分析得出：控制被試性別、地震暴露之后, 當(dāng)母親溫暖關(guān)懷較高時(shí)(即分?jǐn)?shù)在平均分以上), rs41423247 GG基因型與較低的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR = 0.17,95% CI 0.06～0.43,

p

< 0.001); 當(dāng)母親溫暖關(guān)懷較低時(shí)(即分?jǐn)?shù)在平均分以下), 相關(guān)則不顯著(OR =0.67, 95% CI 0.30～1.51,

p

= 0.332)。可見, rs41423247 GG基因型對(duì)焦慮障礙的保護(hù)作用受到母親溫暖關(guān)懷的調(diào)節(jié), 圖1對(duì)此作了直觀呈現(xiàn)。rs6191模型中,性別、位點(diǎn)、母親過(guò)度保護(hù)也都有顯著的主效應(yīng), 而在 rs6196模型中, 僅母親過(guò)度保護(hù)有顯著的主效應(yīng)。這兩個(gè)位點(diǎn)與母親教養(yǎng)方式不存在顯著的交互作用(見表3)。

圖1 rs41423247多態(tài)性、母親溫暖關(guān)懷對(duì)青少年焦慮障礙的交互效應(yīng)

3.4 NR3C1基因3個(gè)位點(diǎn)單倍型與焦慮障礙關(guān)系

連鎖不平衡分析顯示, rs6191-rs6196、rs6191-rs41423247、rs6196-rs41423247的D’值分別為1.00、0.98、0.98,

r

值分別為 0.38、0.85、0.41, 表明 3個(gè)位點(diǎn)存在強(qiáng)連鎖不平衡。樣本總體的單倍型分析顯示, rs6191-rs6196-rs41423247在焦慮組與對(duì)照組中構(gòu)建頻率大于0.05的3種單倍型(GAG、TGC、TAC), 其中 GAG (χ= 13.61, OR = 0.45, 95% CI 0.29～0.69,

p

< 0.001)與 TGC (χ= 11.06, OR = 2.60,95% CI 1.46～4.64,

p

< 0.001)在焦慮組與對(duì)照組的分布存在顯著差異。為了考察單倍型與教養(yǎng)方式是否存在交互作用, 將父母四類教養(yǎng)方式區(qū)分高低兩種水平, 而后分別進(jìn)行單倍型分析。結(jié)果表明(見表4與表5)：GAG僅與母親溫暖關(guān)懷有顯著的交互,當(dāng)母親溫暖關(guān)懷較高時(shí), GAG與低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(χ= 25.38, OR = 0.22, 95% CI 0.12～0.40,

p

< 0.001), 當(dāng)母親溫暖關(guān)懷較低時(shí), GAG在焦慮組與對(duì)照組的分布沒有顯著差異(χ= 0.66, OR = 0.76,95% CI 0.40～1.47,

p

= 0.418); 在母親支持自主、冷漠拒絕、過(guò)度保護(hù)以及父親四類教養(yǎng)方式的不同水平下, GAG均呈現(xiàn)主效應(yīng), 即與低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)顯著或邊緣顯著。TGC僅與母親過(guò)度保護(hù)有顯著的交互, 當(dāng)母親過(guò)度保護(hù)較高時(shí), TGC與高焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(χ= 6.58, OR = 3.43, 95% CI 1.28～9.19,

p

= 0.010), 當(dāng)母親過(guò)度保護(hù)較低時(shí),TGC在焦慮組與對(duì)照組的分布沒有顯著差異(χ=0.70, OR = 1.48, 95% CI 0.59～3.72,

p

= 0.403); 在母親溫暖關(guān)懷、支持自主、冷漠拒絕以及父親四類教養(yǎng)方式的不同水平下, TGC均呈現(xiàn)主效應(yīng), 即與高焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)顯著或邊緣顯著。

4 討論

本研究采用病例?對(duì)照范式, 探討了HPA軸關(guān)鍵基因 NR3C1多態(tài)性及單倍型、父母教養(yǎng)方式對(duì)青少年焦慮障礙的影響。結(jié)果顯示所考察的3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)青少年焦慮障礙均有顯著的主效應(yīng),rs6191 GG基因型、rs6196 AA基因型、rs41423247 GG 基因型與低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān), 相對(duì)而言,rs6191 T等位基因、rs6196 G等位基因、rs41423247 C等位基因是焦慮障礙的易感等位基因。rs6191-rs6196-rs41423247單倍型分析也得出GAG與低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān), TGC與高焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。以往研究較少在兒童青少年樣本中考察NR3C1多態(tài)性與焦慮的關(guān)系, Velders等人(2012)對(duì)北歐兒童的調(diào)查得出 rs41423247 C等位基因增加包括焦慮癥狀在內(nèi)的情緒行為問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn), 這與本研究的結(jié)果一致。針對(duì)成人樣本的研究中, Panek等人(2014)也曾報(bào)告rs41423247 CC基因型與高焦慮特質(zhì)密切相關(guān), 但另有研究表明GG基因型攜帶者經(jīng)歷應(yīng)激后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的焦慮癥狀(Hauer et al.,2011)。研究結(jié)果間的分歧可能由于考察對(duì)象的人種、年齡等因素的差異。至于 rs6191、rs6196, 未見既有文獻(xiàn)報(bào)告這兩個(gè)位點(diǎn)與青少年焦慮的關(guān)系,但有研究考察波蘭256名檢出神經(jīng)性厭食的女青少年與167名對(duì)照, 得出NR3C1的5個(gè)位點(diǎn)rs6198-rs6191-rs6196-rs258813-rs33388構(gòu)建的單倍型TCAGT與神經(jīng)性厭食的高風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)(Dmitrzak-Weglarz et al.,2016)。目前資料不能明確解釋NR3C1特定基因型與焦慮障礙關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)理, 但據(jù)相關(guān)文獻(xiàn), 這其中可能的原因有兩方面。其一, NR3C1多態(tài)性與GR表達(dá)水平、GC敏感性有關(guān)。例如, Li-Tempel等人(2016)報(bào)告, rs41423247基因型與NR3C1的外顯子1H啟動(dòng)子區(qū)的甲基化程度有關(guān); van Rossum等人(2003)研究表明, 相比 rs41423247 GG/CG基因型,CC基因型攜帶者在接受地塞米松抑制后的日皮質(zhì)醇水平顯著更高, 提示CC基因型的GC敏感性低、HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)弱。其二, NR3C1多態(tài)性可能影響個(gè)體對(duì)情緒刺激的易感性以及情緒加工腦區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能。例如, Pagliaccio等人(2015)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)比中性刺激, NR3C1多態(tài)性可預(yù)測(cè)青春期女孩在加工恐懼刺激時(shí)杏仁核與海馬的強(qiáng)烈激活; Montag等人(2013)考察rs41423247與母親孕期太陽(yáng)黑子活動(dòng)程度對(duì)成年人腦結(jié)構(gòu)的影響, 結(jié)果報(bào)告攜帶 CC基因型且母親孕期太陽(yáng)黑子活動(dòng)程度高可預(yù)測(cè)左半球較大的海馬體積。情緒加工的消極偏向以及相應(yīng)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的異常是焦慮相關(guān)障礙的候選內(nèi)表型(Bas-Hoogendam et al., 2016), 可以推斷NR3C1通過(guò)此內(nèi)表型來(lái)影響焦慮障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表4 母親教養(yǎng)方式的不同水平下, rs6191-rs6196-rs41423247單倍型在焦慮組與對(duì)照組的分布頻率

表5 父親教養(yǎng)方式的不同水平下, rs6191-rs6196-rs41423247單倍型在焦慮組與對(duì)照組的分布頻率

關(guān)于教養(yǎng)方式的主效應(yīng), 結(jié)果顯示父母的過(guò)度保護(hù)與冷漠拒絕對(duì)青少年焦慮障礙有顯著正向預(yù)測(cè), 這與以往研究結(jié)論一致(McLeod et al., 2007)。本研究還發(fā)現(xiàn)父親較多的溫暖關(guān)懷可降低孩子的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 而母親的溫暖關(guān)懷與孩子焦慮障礙的關(guān)系并未得到數(shù)據(jù)支持。以往研究對(duì)于父母溫暖關(guān)懷如何影響孩子焦慮的結(jié)果不一, McLeod等人(2007)的元分析指出父母溫暖關(guān)懷對(duì)于孩子焦慮變異的解釋率還不足 1%, 這可能是由于相比父母具有過(guò)度控制、冷漠拒絕等消極教養(yǎng)方式, 積極教養(yǎng)方式缺位對(duì)孩子焦慮造成的影響相對(duì)小些。本研究?jī)H得出父親溫暖關(guān)懷對(duì)孩子焦慮有顯著的主效應(yīng),這也提示父母溫暖關(guān)懷對(duì)孩子焦慮的影響路徑可能不同。從進(jìn)化的角度而言, 父母擔(dān)任的養(yǎng)育責(zé)任有所不同, 父親提供外在保護(hù)(如, 對(duì)抗外部的危險(xiǎn)和威脅), 母親提供內(nèi)在保護(hù)(如, 照料飲食起居),因此孩子在學(xué)習(xí)如何應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的社會(huì)化過(guò)程中會(huì)更多內(nèi)化父親的行為、態(tài)度及情緒(B?gels &Perotti, 2011), 父親溫暖關(guān)懷鼓勵(lì)的教養(yǎng)方式可能更有助于孩子發(fā)展出積極的應(yīng)對(duì)風(fēng)格與有效的應(yīng)對(duì)技能, 這些可能對(duì)孩子焦慮有直接影響, 而母親溫暖關(guān)懷則可能與其他變量交互作用于孩子焦慮。

本研究揭示了母親溫暖關(guān)懷與 rs41423247多態(tài)性存在交互作用：攜帶rs41423247 GG基因型只有在母親溫暖關(guān)懷較多時(shí)降低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 在母親溫暖關(guān)懷較少時(shí)與焦慮障礙并無(wú)顯著相關(guān)。理論層面, 以往學(xué)界慣用“素質(zhì)?應(yīng)激模型”(diathesisstress model)解釋基因與環(huán)境的交互作用模式。該模型最初是用于探討抑郁、精神分裂等精神心理疾病的病因機(jī)制, 其主要觀點(diǎn)認(rèn)為在面對(duì)消極環(huán)境時(shí)只有內(nèi)部具備某些易感特質(zhì)(如, 風(fēng)險(xiǎn)基因/risk genes)的個(gè)體容易產(chǎn)生心理問(wèn)題。也就是說(shuō), 攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因個(gè)體對(duì)消極環(huán)境易感而有消極結(jié)果, 至于積極環(huán)境, 素質(zhì)?應(yīng)激模型背后的假設(shè)是不同個(gè)體不論是否攜帶不同基因, 其發(fā)展結(jié)果都會(huì)是相似的。近年, Belsky和Pluess (2009)提出“不同易感性模型”(differential susceptibility model), 試圖修正素質(zhì)?應(yīng)激模型。依照進(jìn)化觀點(diǎn), 如果所有個(gè)體在同一環(huán)境下表現(xiàn)出相同的發(fā)展軌跡, 這無(wú)疑不利于整個(gè)種群的繁殖適度(reproductive fitness), 自然選擇的過(guò)程會(huì)促成個(gè)體對(duì)環(huán)境適應(yīng)性的差異, 據(jù)此,不同易感性模型主張個(gè)體攜帶某些基因既可能使其對(duì)消極環(huán)境敏感而有消極結(jié)果, 也可能使其對(duì)積極環(huán)境敏感而有積極結(jié)果, 這些基因是發(fā)育可塑性的生物標(biāo)記, 可以稱為“可塑基因”(plasticity genes),它們使個(gè)體發(fā)展得“更好或更壞”。目前已有不少研究證據(jù)支持不同易感性模型, 例如, van Ijzendoorn,Belsky和Bakermans-Kranenburg (2012)的元分析匯總了2276名白人兒童的研究數(shù)據(jù), 結(jié)果得出5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)域(5-HTTLPR)的S等位基因攜帶者相比于非攜帶者, 當(dāng)環(huán)境變量為消極或積極時(shí)都更容易在結(jié)果變量上表現(xiàn)得更消極或更積極。Pluess和 Belsky (2013)新近又提出“優(yōu)勢(shì)敏感性模型” (vantage sensitivity model), 假定存在某些基因可能只對(duì)積極環(huán)境易感, 而對(duì)消極環(huán)境不敏感。目前也有研究結(jié)果支持了此模型, 例如, Knafo, Israel和 Ebstein (2011)報(bào)告攜帶多巴胺 D4受體基因(DRD4)7R等位基因的幼兒在母親積極教養(yǎng)下會(huì)更多表現(xiàn)出親社會(huì)性, 而在母親消極教養(yǎng)下該基因多態(tài)性并不能預(yù)測(cè)幼兒的親社會(huì)性。上述幾個(gè)模型孰優(yōu)孰劣目前并無(wú)定論, 而有研究表明基因與環(huán)境的交互作用究竟符合何種模式, 可能與特定的基因、環(huán)境變量及結(jié)果變量有關(guān), 例如, Kochanska, Kim,Barry和Philibert (2011)考察5- TTLLPR多態(tài)性與幼兒1至4歲時(shí)的母親關(guān)愛如何影響幼兒5歲半時(shí)的學(xué)業(yè)能力、社交能力與道德內(nèi)化, 結(jié)果得出：對(duì)于學(xué)業(yè)與社交能力, 基因與環(huán)境交互符合素質(zhì)?應(yīng)激模型, 即攜帶S等位基因幼兒在母親少關(guān)愛的環(huán)境下有更差的學(xué)業(yè)與社交能力, 而在母親多關(guān)愛的環(huán)境下攜帶S等位基因或LL基因型幼兒的學(xué)業(yè)與社交能力并無(wú)差異; 對(duì)于道德內(nèi)化, 交互作用則是符合不同易感性模型, 即在母親少關(guān)愛或多關(guān)愛的環(huán)境下, 攜帶S等位基因幼兒相比于LL基因型攜帶者都明顯表現(xiàn)出更差或更好的道德內(nèi)化。

本研究?jī)H報(bào)告rs41423247 GG基因型與母親較多的溫暖關(guān)懷可降低青少年的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 而未發(fā)現(xiàn)rs41423247多態(tài)性與消極教養(yǎng)的交互作用。這種結(jié)果一方面提示了, rs41423274與母親教養(yǎng)的交互作用可能符合“優(yōu)勢(shì)敏感性模型”, 即rs41423247僅對(duì)積極的母親教養(yǎng)環(huán)境易感; 另一方面也可以解釋為, rs41423247與教養(yǎng)的交互作用符合“不同易感性模型”, 但在本研究中由于被試報(bào)告的消極教養(yǎng)的分?jǐn)?shù)變異范圍有限, 不足以揭示出rs41423247與消極教養(yǎng)的交互作用。本研究還報(bào)告 rs6191-rs6196-rs41423247單倍型GAG、TGC與母親溫暖關(guān)懷、母親過(guò)度保護(hù)分別存在交互作用。具體而言,GAG僅對(duì)母親溫暖關(guān)懷較多的積極環(huán)境易感進(jìn)而降低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 在母親溫暖關(guān)懷較少時(shí)不會(huì)影響焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn); TGC僅對(duì)母親過(guò)度保護(hù)較高的消極環(huán)境易感進(jìn)而增加焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 在母親過(guò)度保護(hù)較低時(shí)不會(huì)影響焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)。由此推斷, 本研究考察的 NR3C1基因型與母親教養(yǎng)環(huán)境的交互作用可能符合“不同易感性模型”。未來(lái)研究可擴(kuò)大被試量, 進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

以上結(jié)果可為探討青少年焦慮障礙的遺傳及病因機(jī)制提供參考, 但本研究也存在以下不足之處：首先, 病例組與對(duì)照組的樣本量都相對(duì)較小,盡管如此, 本研究方法學(xué)層面嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范, 被試選取經(jīng)過(guò)了大規(guī)模的問(wèn)卷篩查與一對(duì)一的訪談診斷, 以盡可能確保病例組與對(duì)照組的純化。其次, 焦慮障礙有著復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制, 以往研究報(bào)告與焦慮障礙有關(guān)的基因包括 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體/受體基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體/受體基因、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因(COMT)、神經(jīng)肽S受體基因、MAO-A、BDNF等(Domschke, 2013), 而本研究只探討了NR3C1基因,未來(lái)研究可進(jìn)一步分析 NR3C1基因與其他基因的潛在交互作用。此外, 本研究為橫斷設(shè)計(jì), 所考察的發(fā)展階段為青少年中后期(15至18歲的232人,占全部被試的97.5%)。以往研究指出某些遺傳與環(huán)境因素對(duì)心理問(wèn)題的效應(yīng)隨著發(fā)展階段而有所不同(Lau & Eley, 2006; Lau et al., 2007), 例如Zhang等人(2015)的追蹤研究報(bào)告多巴胺受體DRD2基因與母親消極教養(yǎng)的交互可以預(yù)測(cè)青少年 11、12歲的抑郁癥狀, 但在13歲時(shí)無(wú)此交互效應(yīng), 由此推斷即使是在青少年期, 也有必要區(qū)分具體的年齡段,在不同年齡段基因與環(huán)境對(duì)焦慮的交互效應(yīng)可能不同, 因此, 本研究的結(jié)果能否推廣到青少年早期及個(gè)體發(fā)展的其他階段仍有待驗(yàn)證。再者, 本研究?jī)H進(jìn)行了基因多態(tài)性與單倍型分析, 現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能闡明特定的基因型及單倍型對(duì)教養(yǎng)環(huán)境易感進(jìn)而影響焦慮障礙的內(nèi)在機(jī)理。而據(jù)“生命早期編程”(early-life programming)觀點(diǎn), 個(gè)體生命早期環(huán)境尤為重要, 生命早期是大腦結(jié)構(gòu)和功能、免疫系統(tǒng)、代謝過(guò)程及機(jī)體各組織、功能等發(fā)育的窗口期, 這一階段的環(huán)境因素通過(guò)表觀遺傳修飾基因表達(dá), 對(duì)嬰幼兒各方面的發(fā)育造成“程序化”的影響, 這種影響對(duì)其日后的身心機(jī)能具有長(zhǎng)期乃至終生效應(yīng)(Bale et al., 2010)。動(dòng)物研究對(duì)此做過(guò)驗(yàn)證, 例如Weaver等人(2004)報(bào)告大鼠若在出生早期獲得較少舔舐理毛、弓背授乳等母性關(guān)愛行為, NR3C1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化程度就會(huì)增高, 而且這種高甲基化模式一旦啟動(dòng)可穩(wěn)定持續(xù)至成年, 高甲基化阻礙轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子NGFI-A與外顯子結(jié)合, 從而降低NR3C1轉(zhuǎn)錄水平, 使其在海馬中表達(dá)下降, 削弱HPA軸的負(fù)反饋抑制, 最終改變HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性。未來(lái)研究可采用追蹤范式, 從表觀遺傳層面探討嬰幼兒期教養(yǎng)環(huán)境對(duì)青少年乃至成年焦慮障礙的預(yù)測(cè)作用, 以進(jìn)一步揭示焦慮障礙的病因機(jī)制。

5 結(jié)論

本研究主要結(jié)論如下：

(1) NR3C1基因rs6191 GG基因型、rs6196 AA基因型、rs41423247 GG基因型與青少年較低的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

(2)父母過(guò)多的過(guò)度保護(hù)與冷漠拒絕、父親過(guò)少的溫暖關(guān)懷可預(yù)測(cè)青少年較高的焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)。

(3) rs41423247多態(tài)性與母親溫暖關(guān)懷存在交互作用：攜帶rs41423247 GG基因型只在母親溫暖關(guān)懷較多時(shí)降低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), 在母親溫暖關(guān)懷較少時(shí)與焦慮障礙并無(wú)顯著相關(guān)。

(4) rs6191-rs6196-rs41423247構(gòu)成的單倍型GAG與低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián), TGC與高焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián), 且二者與母親溫暖關(guān)懷、母親過(guò)度保護(hù)分別存在交互作用, GAG僅在母親溫暖關(guān)懷較多時(shí)降低焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn), TGC僅在母親過(guò)度保護(hù)較高時(shí)增加焦慮障礙風(fēng)險(xiǎn)。

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