生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小兒童隨訪至接近成年終身高的治療效果分析

吳 迪 馮國(guó)雙 鞏純秀*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心， 北京 100045；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心， 北京 100045)

生長(zhǎng)激素治療矮小患者的主要目標(biāo)是獲得正常的成年終身高。對(duì)于矮身材兒童來(lái)說(shuō)，這是非常重要的，尤其要考慮到成年后的生命質(zhì)量、體力、運(yùn)動(dòng)等。然而臨床對(duì)于生長(zhǎng)激素治療后成年終身高是否達(dá)到正常人群范圍的研究有限。

特發(fā)性矮小(idiopathic short status,ISS)發(fā)病率約23/1 000，包括體質(zhì)性青春期延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)和家族性矮小(family short status, FSS)。ISS病因不明[1]。生長(zhǎng)激素胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF)-1軸上的各種基因影響生長(zhǎng)。2003年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素用于治療身高<-2.25SD的特發(fā)性矮小患者。從應(yīng)用生長(zhǎng)激素到現(xiàn)在，國(guó)際僅有3～4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，觀察ISS到成年終身高[2]。因?yàn)橛^察到成年終身高的隨機(jī)研究需要8年或更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成，而矮小患者的治療是來(lái)不及等待的。僅靠這3～4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[3-5]得出結(jié)論顯然是不夠的，需要有更多的研究來(lái)證明生長(zhǎng)激素治療ISS的效果。

生長(zhǎng)激素對(duì)ISS 長(zhǎng)期療效與下列因素相關(guān)：基線身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(near-adult height standard deviation scores， HtSDS)，開(kāi)始治療的年齡，生長(zhǎng)激素劑量以及治療第1年的生長(zhǎng)速度。有資料[6]顯示，早治療、適當(dāng)?shù)寞煶棠芨蟪潭雀纳粕砀邩?biāo)準(zhǔn)差積分(standard deviation scores, SDS)，對(duì)于生長(zhǎng)激素治療后成年是否達(dá)到正常身高非常重要。評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療ISS的效果，終身高SDS與基線SDS的差值，或終身高SDS與未治療的對(duì)照組終身高SDS相比較，或是與遺傳靶身高相比較是比較好的方法[2]。在中國(guó)，尚無(wú)生長(zhǎng)激素治療ISS觀察到成年終身高的研究報(bào)道。為此，本研究回顧性隨訪在北京兒童醫(yī)院確診為ISS的患兒，觀察生長(zhǎng)激素對(duì)接近成年終身高的改善情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性隨訪2002年1月1日前出生、在北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為特發(fā)性矮小，曾經(jīng)予生長(zhǎng)激素治療，目前已停藥并達(dá)到接近成年終身高的患者。了解經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)激素治療后，接近成年終身高>-2SD(即非矮小癥)的人數(shù)百分比。評(píng)價(jià)經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)激素不同療程(<1年、≥1年)治療后，接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS的差值，即△HtSDS，并分析相關(guān)影響因素。

入組標(biāo)準(zhǔn)：曾用生長(zhǎng)激素治療、目前已停用生長(zhǎng)激素治療并已達(dá)接近成年終身高的ISS患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非ISS的其他矮小患者；未達(dá)接近成年終身高、仍在用生長(zhǎng)激素治療的ISS患者；聯(lián)合應(yīng)用促性腺素釋放素(gonadotropin releasing hormone antecgonist,GnRHa)治療的患者。

ISS定義：身高低于同種族、同性別、同年齡正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病或染色體異常，出生時(shí)身長(zhǎng)體重正常，生長(zhǎng)激素(growth hormone, GH)激發(fā)試驗(yàn)峰值>10 ng/mL，IGF-1正常[7]。

接近成年終身高定義：目前年齡>15歲，生長(zhǎng)速度<1 cm/年，已停用生長(zhǎng)激素治療[8]。

共有176 例ISS患兒入組，男性106 例，女性70 例。用藥初始男女平均年齡分別為(12.9±2.12)歲，(12.1±1.72)歲，骨齡(9.5 ± 2.53)歲，(10.1 ± 2.16)歲。目前平均年齡分別為(16.7±2.04)歲，(16. 6±2.20)歲。隨訪時(shí)間0.27～8.82年。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與參考指標(biāo)

參照《中國(guó)0～18歲兒童青少年身高、體重標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值表》[7]計(jì)算HtSDS。HtSDS=(實(shí)際身高-同年齡同性別標(biāo)準(zhǔn)平均身高) ÷ 同年齡同性別身高的標(biāo)準(zhǔn)差。男性患兒遺傳靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父親身高+母親身高+13) ÷ 2，女性患兒遺傳靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父親身高+母親身高-13) ÷ 2[9]。

采集臨床資料，包括姓名、性別、出生日期、用藥初始時(shí)年齡、用藥初始時(shí)身高、用藥初始時(shí)骨齡、生長(zhǎng)激素療程、目前年齡、接近成年終身高、父母身高、并計(jì)算用藥初始時(shí)HtSDS、接近成年終身高HtSDS，遺傳靶身高等。治療期間，生長(zhǎng)激素劑量：0.15～0.2 IU·kg-1·d-1皮下注射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有176 例 ISS 入組，男性患兒106 例，女性患兒70 例，隨訪時(shí)間0.27～8.82年，基線情況詳見(jiàn)表1。男女童接近成年終身高SDS與用藥初始SDS相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(表2)。

表1 基線情況Tab.1 Baseline (initial age of medication) demographics ()

CA: chronologic age;BA: bone age;HtSDS: height standard deviation score.

表2 基線身高、遺傳靶身高、接近成年終身高比較Tab.2 Comparison of baseline height， target height， near-adult height

*P=0.000vsBHtSDS in same group;#P=0.000vs△1 in same group;BHtSDS: baseline HtSDS;TH: target height;MPH:midparent height;THtSDS: target HtSDS;NAH:near-adult height;NAHtSDS:near-adult HtSDS;HtSDS: height standard deviation score；△1: BHtSDS-THtSDS; △2: NAHtSDS-THtSDS; △3: NAHtSDS-BHtSDS.

2.2 接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS的非劣效性檢驗(yàn)

進(jìn)一步采用非劣效檢驗(yàn)比較接近成年終身高與遺傳靶身高的HtSDS。根據(jù)上述非劣效界值，男性患兒Satterthwaite=-1.313，P=0.970，故男孩接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS不具有非劣效，接近成年終身高HtSDS低于遺傳靶身高HtSDS。女性患兒Satterthwaite=-0.496，P=0.001，故女孩接近成年終身高SDS與遺傳靶身高SDS具有非劣效，女孩接近成年終身高SDS不低于遺傳靶身高SDS。

2.3 接近成年終身高>-2 SD即達(dá)到正常身高的人群分析

55.7%(59/106例)ISS男性患兒接近成年終身高>-2SD，即達(dá)到正常、非矮小身高。這部分人群接近成年終身高HTSDS(-1.050±0.653)與遺傳靶身高HTSDS(-0.610±0.677)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

71.4%(50/70例) ISS 女性患兒接近成年終身高>-2SD，其接近成年終身高HTSDS(-0.870±0.777)與遺傳靶身高HTSDS(-0.850±0.783)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.727)。

進(jìn)一步按療程分組，分別比較<1年、≥1年不同療程內(nèi)接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS的非劣效性，結(jié)果顯示，對(duì)于這部分人群，男性患兒和女性患兒在<1年和≥1年的療程內(nèi)，其接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS相比，均具有非劣效性(表3)。療程≥1年的人群，接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS更為接近，在女性患兒中其接近成年終身高甚至已經(jīng)超過(guò)遺傳靶身高。

2.4 接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS差值的影響因素分析

采用多重線性回歸，以接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS差值，即△HtSDS為因變量，分析性別、用藥初始年齡、用藥初始HtSDS、用藥初始骨齡、療程對(duì)△HtSDS的影響。結(jié)果顯示：性別、用藥初始HtSDS及療程對(duì)△HTSDS的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.005，0.000，0.027(表4，圖1～3)。

用藥初始 HtSDS 參數(shù)估計(jì)值為0.721，用藥初始 HtSDS 每增加1，△HTSDS增加0.721。

表3 接近成年終身高>-2 SD人群分析Tab.3 Population analysis of near-adult height>-2 SD

表4 接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS差值的影響因素分析Tab.4 Correlative factors of△HTSDS (near adult HtSDS-target HtSDS)

圖1 用藥初始HtSDS對(duì)△HtSDS影響Fig.1 Baseline HtSDS influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

圖2 療程對(duì)△HtSDS影響Fig.2 Duration influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

療程參數(shù)估計(jì)值為0.231，即療程每增加1年，△HTSDS增加0.231。

在校正其他因素(用藥初始年齡、療程、用藥初始HtSDS、用藥初始骨齡)以后，△HtSDS最小二乘均值(即校正其他因素以后的均值)男性為-1.07，女性為-0.56，女性接近成年終身高HtSDS距離遺傳靶身高HtSDS更近。

圖3 性別對(duì)△HtSDS影響Fig.3 Sex influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

3 討論

近些年，多個(gè)研究報(bào)道生長(zhǎng)激素治療ISS的治療效果差異大。在前瞻性或回顧性、隨機(jī)或非隨機(jī)、對(duì)照或非對(duì)照試驗(yàn)中，有些研究[8，10-14]顯示ISS治療后可以改善身高，而另一些研究[13]則認(rèn)為無(wú)效。這些研究的療效變異度很大。一些Meta分析[5]顯示，相比未治療者，生長(zhǎng)激素治療ISS在一些兒童會(huì)獲得更高一些的成年終身高，但仍矮于正常人群。Deodati等[5]分析3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示ISS治療組身高比非治療組平均多0.86 SDS(5.2 cm)[5]。Leschek等[14]的隨機(jī)對(duì)照研究顯示：未經(jīng)過(guò)治療的對(duì)照組ISS成年終身高SDS為-2.4 SDS，不能達(dá)到正常人身高。在另一些非隨機(jī)對(duì)照研究顯示對(duì)照組的成年終身高為-1.88～-2.4 SDS[13]。而Ross等[11]的研究顯示，生長(zhǎng)激素治療ISS 5年，△HtSDS 1.6，沒(méi)有達(dá)到遺傳靶身高-0.8SDS。

本研究人群治療的起始年齡偏大，基線男性患兒平均年齡(12.9±2.12)歲，女性患兒平均年齡(12.1±1.72)歲。在臨床實(shí)際中，考慮到每日注射、花費(fèi)等問(wèn)題(在中國(guó)，ISS不納入醫(yī)保范圍，屬于自費(fèi)項(xiàng)目)，相當(dāng)部分ISS兒童，在年幼兒期間家長(zhǎng)要求觀察，待年長(zhǎng)兒時(shí)，家長(zhǎng)擔(dān)心長(zhǎng)不高，才迫切要求治療。故積極要求治療的年長(zhǎng)兒人群多。

之前的多個(gè)研究[1-2，5，9-10]都強(qiáng)調(diào)生長(zhǎng)激素早期治療的重要性。但本研究結(jié)果顯示，55.7% 男性患兒、71.4% 女性患兒，經(jīng)過(guò)治療接近成年終身高>-2SD，即脫離矮小癥的診斷，達(dá)到正常成年身高。本研究組女性患兒經(jīng)過(guò)GH治療，非劣效性檢驗(yàn)顯示接近成年終身高不低于遺傳靶身高。本研究結(jié)果提示即使年長(zhǎng)兒，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，也能取得良好的療效。但是之前多個(gè)研究[1-2，5，9-10]結(jié)果顯示，治療起始年齡是療效的重要因素。故這一組人群，如果能更早的治療，或許會(huì)取得更好療效。

本研究中，長(zhǎng)療程的女性患者，接近成年終身高超過(guò)了遺傳靶身高。用藥初始HtSDS、療程對(duì)△HTSDS的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與既往多個(gè)文獻(xiàn)[8，10-12]報(bào)道一致。

本研究顯示女性的治療效果好于男性,Ross等[11]的研究也顯示女性患者治療效果好于男性。分析原因是該研究人群，女性治療的起始年齡小于男性。而本組研究男女基線年齡一致。Cohen等[15]在一項(xiàng)GHD隨機(jī)前瞻性研究中，起始治療年齡為7.7～7.8歲的110個(gè)患兒。女性患兒相比男性患兒，有一個(gè)更高的生長(zhǎng)激素效應(yīng)曲線，而生長(zhǎng)激素劑量反而更低，僅0.05 IU·kg-1·d-1，男性患兒為0.1 IU·kg-1·d-1。而在一項(xiàng)對(duì)生長(zhǎng)激素療效的回顧性研究中，147個(gè)青春期前的孩子，其中44名女性患兒，年齡3～8歲，生長(zhǎng)激素治療后HtSDS和生長(zhǎng)速度在男女性別中沒(méi)有顯示出差異[16]。Savendahl等[17]認(rèn)為性別可能對(duì)生長(zhǎng)激素的治療效果有影響。該研究[17]評(píng)估性別對(duì)療效的影響，在青春期前的生長(zhǎng)激素缺乏癥和小于胎齡兒2年的生長(zhǎng)激素治療中，男性患兒的△HtSDS顯著高于女性患兒。Savendahl等[17]認(rèn)為男女性由于生長(zhǎng)模式不同而身高不同。青春期的女性患兒有更高的生長(zhǎng)激素分泌，源于生長(zhǎng)激素的峰值和頻率更多。性激素對(duì)生長(zhǎng)激素分泌的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)作用成為生長(zhǎng)發(fā)育、身體組成部分的基礎(chǔ)。盡管青春期前男女夜間及24 h生長(zhǎng)激素分泌沒(méi)有不同，然而，青春期前女性患兒雌激素和雄激素代謝水平遠(yuǎn)高于男性患兒。由于雌激素濃度可能會(huì)導(dǎo)致男女性患兒對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性不同。青春期身體組分的不同，比如肌肉組織較少，更多的脂肪組織，也會(huì)影響生長(zhǎng)激素的反應(yīng)。同時(shí)，由于身體組分的不同，女性患兒會(huì)有更高的生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白和瘦素，從而潛在影響生長(zhǎng)激素的效應(yīng)。而本研究結(jié)果顯示女性患兒的治療效果更好。目前關(guān)于性別對(duì)生長(zhǎng)激素治療效果有無(wú)差異尚無(wú)定論。本研究的樣本量較小，需要更多的樣本量才能得出更準(zhǔn)確的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)激素治療的ISS兒童，長(zhǎng)療程，治療前基礎(chǔ)身高高是成年終身高改善的有利因素。本研究的大部分人群在接近成年終身高時(shí)達(dá)到>-2SD水平。故ISS年長(zhǎng)兒，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，有助于改善接近成年終身高。回顧性研究雖然可行性高，但數(shù)據(jù)受限于接受治療的患兒自然特性，即缺少小年齡兒童對(duì)照，且小年齡兒童更易有足夠長(zhǎng)療程。因此，進(jìn)一步研究需要招募接受治療的小年齡患者作為對(duì)照組。

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