腦膠質(zhì)瘤診療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與推廣應(yīng)用
——2017年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎

張傳寶 江 濤

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 北京市神經(jīng)外科研究所，北京 100050)

國外流行病學(xué)研究[1]顯示，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是0～40歲男性、0～20歲女性的第1位腫瘤死因，是20～40歲女性的第4位腫瘤死因。其中，腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，具有手術(shù)致殘率高，癲癇發(fā)生率高等特點；由于異質(zhì)性強，術(shù)后化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)敏感性不一，存活率低，是全球難治性腫瘤之一[2]。國外大型隨機對照臨床試驗[3]顯示，即使經(jīng)過手術(shù)、聯(lián)合放射治療和化療(以下簡稱放化療)等積極治療手段，Ⅳ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3年生存率也僅有16.0%。

針對上述問題，江濤教授項目組從闡明腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)行為的關(guān)鍵科學(xué)問題入手，以中國人群多維組學(xué)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，制定出中國人腦膠質(zhì)瘤分子分型新標(biāo)準(zhǔn)，建立了腦膠質(zhì)瘤個體化分子診療與精準(zhǔn)化手術(shù)技術(shù)體系，并在全國乃至世界范圍內(nèi)推廣應(yīng)用。

該項目獲得了以下基金的資助：腦腫瘤的早期綜合影像學(xué)診斷及療效評估—“十一五”國家科技支撐計劃(2007BAI05B08)；腦膠質(zhì)瘤分子診斷系統(tǒng)與藥物靶點篩選技術(shù)—國家國際科技合作專項項目(2012DFA30470)；腦膠質(zhì)瘤分子分型與生物標(biāo)志物研究—國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃，2012AA02A508)；基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)的復(fù)雜炎癥網(wǎng)絡(luò)與腦膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化的研究—國家自然科學(xué)基金重大研究計劃(91229121)；重組Dicer酶介導(dǎo)、靶向EGFR的“siRNA雞尾酒”治療腦膠質(zhì)瘤的實驗研究—國家自然科學(xué)基金面上項目(30400461)；膠質(zhì)瘤mir-221表達(dá)與反義mir-221抑瘤作用及機制的研究—國家自然科學(xué)基金面上項目(30772231)；膠質(zhì)瘤中AKT/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控miR-21的新機制—國家自然科學(xué)基金面上項目(30971136)；膠質(zhì)瘤miR-21復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與化學(xué)小分子拮抗劑的靶向治療—國家自然科學(xué)基金面上項目(81172406)；解析ALDH1A3基因啟動子區(qū)甲基化調(diào)控腦膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的分子機制—國家自然科學(xué)基金青年基金(81201993)；MicroRNAs在人膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用和機理—國家自然科學(xué)基金面上項目(30672165)；解析膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長和侵襲過程中miR-181與相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的交互作用—國家自然科學(xué)基金面上項目(30872657)。

1 研究內(nèi)容

1.1建立了中國人群腦膠質(zhì)瘤新的分子病理分型標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)PTPRZ1-MET融合基因、miRNA-21等在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用，并可作為治療的新靶點，為個體化診療提供重要指導(dǎo)，顯著改善腦膠質(zhì)瘤患者的生存率及生存期[4-13]

1.1.1 建立了中國人群腦膠質(zhì)瘤新的分子病理分型標(biāo)準(zhǔn)

項目組基于腦膠質(zhì)瘤基因表達(dá)譜，構(gòu)建了可判斷腫瘤惡性程度的G分型標(biāo)準(zhǔn)，可指導(dǎo)替莫唑胺治療的Oligo分型、IDH分型及miR-181d分型標(biāo)準(zhǔn)，可指導(dǎo)靶向治療的EM/PM分型、pMAPK/pAKT分型標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)成果被神經(jīng)腫瘤學(xué)權(quán)威期刊NeuroOncol選作封面論文，獲國家發(fā)明專利；相關(guān)研究成果納入Cochrane國際循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》和美國《進(jìn)展性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療指南》。

上述分子病理分型，為開展腦膠質(zhì)瘤個體化診療提供了重要指導(dǎo)。通過該分子病理指導(dǎo)的個體化治療方案的實施，腦膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤患者3年生存率提高至22%。受國家衛(wèi)生與計劃生育委員會(以下簡稱衛(wèi)計委)委托，項目組主持制定《腦膠質(zhì)瘤分子診療服務(wù)》衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)；主持制定了《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》，成為全國各級醫(yī)療機構(gòu)腦膠質(zhì)瘤的診療依據(jù)；在CancerLetters期刊主持起草了腦膠質(zhì)瘤的臨床指南——CGCGClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofAdultDiffuseGliomas，提升了我國腦膠質(zhì)瘤研究的國際影響力。

1.1.2 發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤全新治療靶點并開發(fā)出靶向治療方案

項目組基于基因測序或芯片檢測技術(shù)，結(jié)合體外、體內(nèi)功能實驗，發(fā)現(xiàn)PTPRZ1-MET融合基因、miR-21在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可作為靶向治療的新靶點。針對融合基因研發(fā)的候選靶向藥物PLB-1001已進(jìn)入 Ⅰ 期臨床試驗。相關(guān)研究成果獲美國冷泉港出版社“Noteworthy”及F1000重點推薦。

1.2研發(fā)出漢語語言區(qū)術(shù)中定位方法，發(fā)現(xiàn)尾狀核頭部是漢英雙語轉(zhuǎn)換控制中樞，提出語言區(qū)腦膠質(zhì)瘤擇機分期切除方案，由此建立了多模態(tài)腦語言功能區(qū)手術(shù)技術(shù)體系，解決了國際上沒有漢語人群精準(zhǔn)手術(shù)方案的難題，使術(shù)后長期功能障礙率降至3.8%[14-21]

1.2.1 建立腦膠質(zhì)瘤患者語言功能區(qū)精準(zhǔn)定位與手術(shù)技術(shù)體系

項目組依照漢語語言特點，研發(fā)了漢語語言功能定位評價方法，實現(xiàn)了患者高級語言中樞的完整保護。通過該定位與保護技術(shù)的應(yīng)用，在國際上首次發(fā)現(xiàn)并證實漢—英雙語轉(zhuǎn)換功能區(qū)位于尾狀核頭部，為雙語患者構(gòu)語障礙相關(guān)疾病的機制研究提供了客觀依據(jù)。在手術(shù)技術(shù)方面，項目組在國際上首次提出“Ⅰ期安全切除——術(shù)后語言功能重塑——Ⅱ期完全切除”的分期手術(shù)切除策略，實施后既完全切除腫瘤，又完整保留語言功能。相關(guān)研究成果獲國家發(fā)明專利3項。

1.2.2 提出腦膠質(zhì)瘤患者高級認(rèn)知功能保護方案

項目組首次采用喚醒狀態(tài)下神經(jīng)電刺激監(jiān)測技術(shù)聯(lián)合認(rèn)知任務(wù)模式，在腦膠質(zhì)瘤患者中確定了頂下小葉是中國人數(shù)字計算功能的重要中樞，并證實頂上小葉在空間注意功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。據(jù)此建立了腦膠質(zhì)瘤患者的高級神經(jīng)認(rèn)知功能保護方案，提升了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

項目組聯(lián)合以上技術(shù)，創(chuàng)建了適合中國人的腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)手術(shù)技術(shù)體系，實施功能區(qū)腦膠質(zhì)瘤手術(shù)448例，腫瘤全切除率達(dá)到67%，術(shù)后長期功能障礙率降至3.8%，均優(yōu)于國外同類報道。主持制定《成人幕上低級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療指南》和《喚醒狀態(tài)下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)技術(shù)指南》，解決了國際上沒有漢語人群精準(zhǔn)手術(shù)方案的難題。

1.3發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤繼發(fā)性癲癇的臨床預(yù)警分子，在國際上首次繪制出瘤性癲癇發(fā)作的全腦風(fēng)險圖譜，據(jù)此建立了瘤性癲癇控制策略，顯著降低了術(shù)后癲癇發(fā)生率[22-33]

1.3.1 發(fā)現(xiàn)瘤性癲癇的臨床預(yù)警分子

項目組通過應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)與組織芯片技術(shù)，將癲癇發(fā)生與腫瘤分子遺傳學(xué)改變進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)：1)腫瘤RINT1高表達(dá)及IDH突變是瘤性癲癇發(fā)生的易感因素；2)無19q缺失患者易發(fā)生全身性癲癇大發(fā)作(81.6%vs41.4%)；3)Ki-67及miR-196b表達(dá)水平可預(yù)測術(shù)后癲癇控制效果。以上系列性臨床預(yù)警分子的發(fā)現(xiàn)為揭示瘤性癲癇發(fā)生機制提供了分子基礎(chǔ)，并為抗癲癇藥物研發(fā)提供了新思路。

1.3.2 繪制瘤性癲癇發(fā)作的全腦風(fēng)險圖譜

項目組對低級別腦膠質(zhì)瘤的臨床及影像學(xué)資料進(jìn)行了前瞻性研究，將腫瘤占位與癲癇發(fā)生的空間對應(yīng)關(guān)系從腦區(qū)水平精確至體素水平，進(jìn)而繪制出瘤性癲癇全腦風(fēng)險圖譜。應(yīng)用該圖譜指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤手術(shù)155例，針對圖譜提示的癲癇高風(fēng)險部位實施局部邊緣擴大切除和(或)軟膜下電灼術(shù)，使運動區(qū)低級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇發(fā)生率由26.7%降至16.1%，而腫瘤全切除可最終提高術(shù)后瘤性癲癇的控制效果，該成果入選美國神經(jīng)外科學(xué)會及神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合頒布的《低級別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療指南》。

2 研究項目的第三方評價

2.1 論文被他引和評述情況

該項目共發(fā)表論文244 篇，其中SCI 收錄176 篇，總影響因子(impact factor, IF)為721，IF>5的論文60 篇，期刊封面論文5 篇，受邀國際述評7 篇，總他引3 596 次，單篇引用>50次的21 篇，單篇最高他引228 次，平均他引20.4 次。

在腦膠質(zhì)瘤分子病理分型方面，多項分型標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(SNO)官方期刊NeuroOncol，受到美國M.D. Anderson癌癥中心病理科主任Ken Aldape教授的高度評價。其中有關(guān)miR-181d分型的成果獲BrainRes期刊論文最高引用獎，被神經(jīng)腫瘤學(xué)權(quán)威期刊NeuroOncol選作封面論文。國際神經(jīng)腫瘤著名學(xué)者Weller教授及Westphal教授先后在NatRevNeurol(IF 15.4)評價：“這是腦膠質(zhì)瘤中MGMT的全新調(diào)控機制?！毕嚓P(guān)研究成果入選《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》、Cochrane國際循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、美國《進(jìn)展性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療指南》。

在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)機制研究方面，相關(guān)成果發(fā)表于GenomeRes、NucleiAcidsRes、CancerRes等，獲得了可有效阻斷腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的PLB-1001、AC1MMYR2等，獲F1000 Prime重點推薦：“作者通過計算機模擬了miR-21的前體結(jié)構(gòu)，確定了能夠抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要先導(dǎo)化合物?！?/p>

在腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)手術(shù)技術(shù)方面，歐洲研究委員會副主席Gallés教授在期刊NatRevNeurosci(IF 31.38)中撰文評價，認(rèn)為項目組漢—英雙語轉(zhuǎn)化功能區(qū)的發(fā)現(xiàn)“為雙語轉(zhuǎn)換障礙患者的神經(jīng)調(diào)控機制提供了直接證據(jù)”。美國功能神經(jīng)放射協(xié)會主席Pillai教授在AmJNeuroradiol高度評價項目組的分期切除手術(shù)策略，認(rèn)為：“采取分期手術(shù)切除策略，使累及語言功能區(qū)的低級別腦膠質(zhì)瘤達(dá)到全切除且無永久性語言障礙?！币獯罄炼嗤叽髮W(xué)醫(yī)院Puppa教授在神經(jīng)外科權(quán)威期刊JNeurosurg撰文認(rèn)為項目組數(shù)字計算中樞相關(guān)成果，是“國際上首次通過術(shù)中功能定位的方式確定該腦區(qū)在數(shù)字處理及計算過程中的重要作用”。

在腦膠質(zhì)瘤繼發(fā)性癲癇臨床預(yù)警與手術(shù)控制策略方面，相關(guān)成果發(fā)表于美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(SNO)官方期刊NeuroOncol，入選由美國神經(jīng)外科學(xué)會及神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合頒布的《低級別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療指南》，國際癲癇領(lǐng)域著名專家Huberfeld教授先后兩次在Brain(IF 10.23)及NatRevNeurol(IF 14.63)撰文評價：“該系列研究在癲癇發(fā)作與分子標(biāo)志物之間建立了極其重要的聯(lián)系?！?/p>

2.2 指南制定與入選情況

《腦膠質(zhì)瘤分子診療服務(wù)》入選國家衛(wèi)計委衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制定項目計劃。

牽頭制定《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》《成人幕上低級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療指南》《喚醒狀態(tài)下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)技術(shù)指南》，成為全國各級醫(yī)療機構(gòu)腦膠質(zhì)瘤的診療依據(jù)。

在CancerLetters期刊主持起草了中國腦膠質(zhì)瘤的臨床指南——CGCGClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofAdultDiffuseGliomas。

研究成果納入《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》、Cochrane國際循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、美國《進(jìn)展性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療指南》，美國《低級別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療指南》等指南或?qū)＜夜沧R，提升了我國腦膠質(zhì)瘤研究的國際影響力。

3 研究項目的推廣應(yīng)用和社會效益

3.1 推廣應(yīng)用

撰寫專著：主編6 部中英文專著《腦膠質(zhì)瘤》《腦腫瘤的化學(xué)治療》《腦膠質(zhì)瘤治療技術(shù)與進(jìn)展》、GeneTherapy-developmentsandFuturePerspectives、GeneTherapyApplication、TargetsinGeneTherapy。中文專著共發(fā)行9 000 冊。

學(xué)術(shù)交流：1)項目組成員受邀參加國際神經(jīng)腫瘤會議專題報告12 次，與美國M.D. Anderson 癌癥中心、瑞典Lund 大學(xué)等多國研究人員互訪，交流研究成果，并應(yīng)用研究成果展開合作。2)主辦“金陵神經(jīng)腫瘤國際論壇”四屆，舉辦全國繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班16 次，培訓(xùn)全國各地學(xué)員2 500 余人。

技術(shù)推廣：《分子病理指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤個體化診療》入選北京市衛(wèi)生科技成果和適宜技術(shù)推廣項目。

成果應(yīng)用：腦膠質(zhì)瘤關(guān)鍵診療技術(shù)在全國29 家三甲醫(yī)院、10 家二級醫(yī)院推廣應(yīng)用，全國已開展臨床分子病理檢測1萬余例次，顯著提高了我國腦膠質(zhì)瘤診治水平。

3.2 社會效益

該項目建立了中國第一個腦膠質(zhì)瘤綜合治療中心，牽頭成立中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組(Chinese Glioma Cooperative Group, CGCG)，并依照國際標(biāo)準(zhǔn)建立了中國神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域首個多中心標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本信息庫和基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(Chinese Glioma Genome Atlas, CGGA)，形成集科研、教學(xué)、臨床于一體的平臺網(wǎng)絡(luò)體系，旨在全國范圍內(nèi)建立推廣腦膠質(zhì)瘤規(guī)范化診療模式。

項目組創(chuàng)建了腦膠質(zhì)瘤分子分型新標(biāo)準(zhǔn)和靶向治療方案，并深入研究腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)機制，首次發(fā)現(xiàn)驅(qū)動腫瘤復(fù)發(fā)的PTPRZ1-MET融合基因，研發(fā)特異性靶向藥物，對于腦膠質(zhì)瘤的個體化診療和阻斷腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)具有重要意義。在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)技術(shù)方面，建立了大腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)手術(shù)技術(shù)體系，并建立了腦膠質(zhì)瘤繼發(fā)性癲癇的全腦風(fēng)險預(yù)警模型，精確指導(dǎo)手術(shù)干預(yù)，為腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療和術(shù)后合并癥防治提供了新技術(shù)和新策略。制定中英文指南4 部，納入國家衛(wèi)計委衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制定項目計劃及北京市衛(wèi)計委衛(wèi)生科技成果和適宜技術(shù)推廣項目，使我國腦膠質(zhì)瘤診治更加標(biāo)準(zhǔn)化、合理化，改善了患者的生存質(zhì)量，提高了我國腦膠質(zhì)瘤的綜合診治水平。

該項目舉辦國際學(xué)術(shù)會議16 次，全國繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班24 次，培訓(xùn)全國各地學(xué)員2 500 余人次，培養(yǎng)碩、博士生120 人。獲教育部等省部級科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎3 項。相關(guān)研究成果在39 家國內(nèi)醫(yī)院、9 個國際研究機構(gòu)推廣應(yīng)用。促進(jìn)了我國腦膠質(zhì)瘤學(xué)科建設(shè)和人才隊伍培養(yǎng)，有力推動了我國腦膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)研究及診療事業(yè)的發(fā)展，提升了我國在該領(lǐng)域的國際學(xué)術(shù)地位。

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