C肽質(zhì)量濃度與2型糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

盧丙艷 董靜蓮

(天津市紅橋醫(yī)院內(nèi)分泌消化科， 天津 300130)

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的合并癥，包括周圍神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變。其病理機(jī)制非常復(fù)雜，高血糖和微血管病變是其主要的發(fā)病機(jī)制。Luppi等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，替代劑量的C肽(C-peptide，C-P)聯(lián)合常規(guī)胰島素治療可改善糖尿病早期引起的腎臟及神經(jīng)功能障礙。Paterson等的研究[2]顯示經(jīng)持續(xù)低質(zhì)量濃度C-P治療的T1DM患者低血糖和長(zhǎng)期合并癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，從而使人們對(duì)C-P有了新的認(rèn)識(shí)。C-P作為一種具有多種生物學(xué)活性的多肽類激素，可以與細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)G蛋白信號(hào)通道和鈣依賴性通道激活，進(jìn)而激活一氧化氮合酶、Na+-K+-ATP酶、轉(zhuǎn)錄因子、幾個(gè)重要的抗炎因子和細(xì)胞因子的保護(hù)機(jī)制。盡管C-P及其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，但現(xiàn)目前已展現(xiàn)出它作為一種具有治療潛力的生物活性肽的前景。本研究通過(guò)對(duì)426例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討血清C-P質(zhì)量濃度與糖尿病周圍神經(jīng)病以及心臟自主神經(jīng)病變的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年8月至2015年6月在天津市紅橋醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者426例，符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中男性251例，女性175例，均排除糖尿病急性合并癥，各種急慢性炎性反應(yīng)性疾病，危及生命的代謝紊亂和肝、腎、心、肺疾??；2周內(nèi)服用影響心率的藥物，如硝酸甘油、β受體阻滯劑/激動(dòng)劑、鈣離子拮抗劑等藥物以及酗酒等[4]；甲狀腺功能異常及近期甲狀腺藥物服用史；精神疾病及近期精神藥物服藥史。

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy， DPN)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)發(fā)布的糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范[5]。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN)的診斷尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用的Ewing心血管反射試驗(yàn)在臨床中應(yīng)用較廣泛的，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，內(nèi)容包括Valsalva試驗(yàn)、深呼吸心率變化、立臥位心率變化以及立臥位血壓變化和握力試驗(yàn)，5項(xiàng)試驗(yàn)中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上陽(yáng)性者可診斷為DCAN。

1.2 研究方法

采集患者相關(guān)臨床資料，如性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程等，根據(jù)公式體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。所有患者前一晚暫停使用長(zhǎng)效胰島素促泌劑及中長(zhǎng)效胰島素，次日晨起空腹靜脈采血測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin， FINS)、空腹C-P，測(cè)定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、肝腎功能等。所有患者均進(jìn)行神經(jīng)篩查和/或神經(jīng)電圖檢查。采用德國(guó) Byer 公司的全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝腎功能、血脂，高壓液相法測(cè)定HbA1c，電化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定FINS、C-P。所有患者根據(jù)C-P的質(zhì)量濃度分為3組，由低到高分別為C-P1(≤1.7 μg/L)152例，C-P2(1.8～2.7 μg/L)137例，C-P3(≥2.8 μg/L)137例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料比較

在3組患者的基本臨床資料比較中，性別、年齡、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C-P1組BMI、三酰甘油(triglyceride，TG)、尿酸(uric acid，UA)、FINS濃度低于C-P3組(P<0.05)， 高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、病程、DPN和DCAN發(fā)病率高于C-P3組，且C-P質(zhì)量濃度越低，合并癥發(fā)病率越高(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 糖尿病神經(jīng)病變患者C-P濃度比較

DPN及DCAN的患者的血清C-P質(zhì)量濃度均低于NDPN及NDCAN的患者(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.3 C-P與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

C-P濃度與BMI、TG、UA、FINS濃度呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C、LDL-C、FPG、病程、DPN發(fā)病率、DCAN發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.4 Logistic回歸分析

分別以DPN、DCAN為因變量，以C-P為因子，以BMI、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FPG、FINS、病程等指標(biāo)為協(xié)變量進(jìn)行多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于C-P3組，C-P1、C-P2組發(fā)生DPN的OR值分別是2.262、1.739(P<0.05)，發(fā)生DCAN的OR值分別是2.357、1.991(P<0.05)，因此得出病程和較低的C-P質(zhì)量濃度是糖尿病神經(jīng)病變合并癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表4。

表1 3組間基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of general parameters among three groups

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;Cr: creatinine;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy;M:male;F: female；*P<0.05vsC-P1 group，#P<0.05vsC-P2 group.

表2 糖尿病神經(jīng)病變患者C-P質(zhì)量濃度的比較Tab.2 Comparison of C-peptide among the groups of diabetic neuropathy

表3 C-P與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis between C-peptide and the related indexes

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy.

表4 不同C-P質(zhì)量濃度發(fā)生神經(jīng)病變合并癥的OR值(95%置信區(qū)間)Tab.4 Odds ratios (95% CI) for neuropathy complications according to different levels of C-peptide

3 討論

C-P是含31個(gè)氨基酸的多肽類激素，一直被認(rèn)為無(wú)生物活性，它和胰島素的A、B鏈組成胰島素原，因不受外源性胰島素的影響，故能正確反映胰島β細(xì)胞功能。C-P具有重要的生理功能，并表現(xiàn)出生物活性肽的特點(diǎn)。Ekberg等[7]在一項(xiàng)針對(duì)早期T1DM的雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在給予T1DM患者C-P治療6個(gè)月后患者感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯提高。一項(xiàng)包括動(dòng)物模型和患者的T1DM研究[8]顯示，經(jīng)替代劑量的C-P治療后，早期的周圍神經(jīng)病變的功能即有改善，而自主神經(jīng)功能的改善是在治療3個(gè)月以后。因此，C-P可能是治療T1DM神經(jīng)病變的一種新方法。而近年來(lái)這一理論在T2DM中也得以進(jìn)一步證實(shí)。在一項(xiàng)以T2DM患者為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與C-P正相關(guān)，隨著C-P質(zhì)量濃度的下降，T2DM神經(jīng)病變的分期逐漸加重，提示C-P對(duì)神經(jīng)病變有保護(hù)作用[9]。陳曉蕾等[10]證實(shí)T2DM患者DPN和糖尿病腎病的進(jìn)程均分別與空腹C-P和2 hC-P的降低相關(guān)；提示血清C-P質(zhì)量濃度的降低可能是T2DM誘發(fā)的神經(jīng)、腎臟等慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)C-P與T2DM神經(jīng)病變關(guān)系的報(bào)道越來(lái)越多，但大部分集中在C-P與DPN的關(guān)系方面，而DCAN方面的報(bào)道較少，這可能與DCAN的檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一有關(guān)。糖尿病神經(jīng)病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分，其中DPN和DCAN最為常見(jiàn)，發(fā)病率最高。自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)的神經(jīng)纖維類型有所差別，但發(fā)病機(jī)制大致相同。糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是多因素的，普遍認(rèn)為是在高血糖作用下，失控的過(guò)氧化物蓄積和由此導(dǎo)致的多元醇通路活性增加、糖基化終產(chǎn)物蓄積、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，誘發(fā)了進(jìn)行性的細(xì)胞功能障礙，引起代謝和血管紊亂，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持喪失，由此導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生[11]。本研究顯示C-P質(zhì)量濃度越低，神經(jīng)病變合并癥發(fā)病率越高；而DPN及DCAN患者的血清C-P質(zhì)量濃度均低于NDPN及NDCAN患者。以神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞浚M(jìn)行多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)C-P1組發(fā)生DPN和DCAN的危險(xiǎn)性分別是C-P3組的2.357倍和2.262倍，C-P2組發(fā)生DPN和DCAN的危險(xiǎn)性分別是C-P3組的1.739倍和1.991倍，得出較低的C-P質(zhì)量濃度是DPN和DCAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰島素具有的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能，能刺激軸突生長(zhǎng)，參與外周神經(jīng)再生，而且為交感神經(jīng)存活所必需；而C-P有類胰島素樣作用，不僅可通過(guò)增強(qiáng)胰島素的作用以達(dá)到更好的血糖控制，也可與胰島素一樣，通過(guò)與特異性受體結(jié)合，激活Na+-K+-ATP酶和一氧化氮合酶系統(tǒng)改善神經(jīng)微血管循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)糾正代謝異常，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，維持無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)、再生，改善高血糖所致的神經(jīng)毒性結(jié)構(gòu)損傷，減慢神經(jīng)損傷進(jìn)程，延緩神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。既往研究[12]顯示，T1DM神經(jīng)病變進(jìn)展更快速，而且髓鞘和軸突明顯紊亂，但在T2DM卻不明顯，而Jannot等[13]研究發(fā)現(xiàn)T1DM或部分C-P處于低質(zhì)量濃度的T2DM患者中，編碼Na+-K+-ATP酶(α1亞型)基因的多態(tài)性可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性降低，提示C-P缺乏可能在糖尿病神經(jīng)病變的病理遺傳學(xué)中發(fā)揮作用。而C-P可能有一定的抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，也可改善神經(jīng)微血管循環(huán)，減少神經(jīng)缺血缺氧損害。

本研究還得出病程是糖尿病神經(jīng)病變合并癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。眾所周知，T2DM病程及血糖的控制是影響其合并癥發(fā)生發(fā)展的主要因素。英國(guó)前瞻性糖尿病研究[14]顯示T2DM患者隨著病程的延長(zhǎng)無(wú)論是否接受強(qiáng)化治療，血糖控制都趨于惡化，這主要是由于進(jìn)行性的β細(xì)胞功能受損導(dǎo)致的。β細(xì)胞的凋亡造成了細(xì)胞數(shù)量的減少，最終導(dǎo)致胰島素分泌不足和T2DM及其合并癥的發(fā)生發(fā)展。因此隨著病程延長(zhǎng)，T2DM患者血清C-P質(zhì)量濃度呈降低趨勢(shì)[15]。本研究中低C-P組的糖尿病病程明顯長(zhǎng)于高C-P組；而相關(guān)性分析顯示C-P質(zhì)量濃度與病程呈負(fù)相關(guān)，也證明了這一點(diǎn)。因此C-P無(wú)論是在控制血糖還是在糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)程中都起到至關(guān)重要的作用。綜上所述，血清C-P質(zhì)量濃度的降低可能是T2DM神經(jīng)病變合并癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有重要的預(yù)測(cè)及治療價(jià)值。

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