京津冀地區(qū)健康人呼出氣一氧化氮正常值調(diào)查研究

劉承耀 王向東 劉仲燕 張 羅,2*

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京市耳鼻咽喉科研究所 教育部耳鼻咽喉頭頸科學重點實驗室 鼻病研究北京市重點實驗室,北京 100730；2. 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院鼻過敏科，北京 100730)

預防和診治氣道炎性疾病是首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科及變態(tài)反應(yīng)科的重要的工作內(nèi)容。呼出氣一氧化氮(fraction exhaled nitric oxide, FeNO)是一種重要的鼻腔及支氣管炎性反應(yīng)介質(zhì)，在過敏性鼻炎、支氣管哮喘患者中的濃度比正常人明顯升高[1-2]；本課題組[3]的前期研究也發(fā)現(xiàn)FeNO濃度和特應(yīng)性體質(zhì)有關(guān)。歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學會和美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘與免疫學會[4]將FeNO作為兒童哮喘診斷和治療的專家共識；并由美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society,ATS)[5]于2011年頒布了國際首個FeNO臨床應(yīng)用指南；FeNO的正常值選取對于臨床判斷和氣道炎癥評估必不可少；目前歐美大部分國家以及亞洲的日本、新加坡等均普遍采用依據(jù)Taylor等[6]推薦的兒童和成人正常值；然而，F(xiàn)eNO正常值和氣候、地區(qū)、民族等有密切關(guān)系，因此，測定當?shù)剡m宜的FeNO正常值用于指導臨床工作就顯得尤為重要。本研究以京津冀地區(qū)健康漢族成年人為研究對象，測定健康漢族成年人的FeNO值，用于指導臨床工作及研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉門診陪診的健康漢族成人為研究對象。本次研究共調(diào)查來自京津冀地區(qū)健康成年人523名，歷時1年。健康受試者入選標準：年齡18～80歲(按年齡段劃分為：18～29、30～39、40～49、50～59和60～80歲)。受試者體質(zhì)需在正常范圍內(nèi)[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為18～24 kg/m2]；從不吸煙，或近1年無吸煙者；肺功能檢查正常；測定前1個月內(nèi)無上、下呼吸道感染史；既往體檢；無過敏及過敏性疾病史，無家族過敏性疾病史(問診)；臨床無確診或根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗排除呼吸道炎性反應(yīng)性或占位性疾?。粺o呼吸睡眠障礙綜合征(如睡眠打鼾且伴有睡眠中呼吸暫停者)。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般測量

測量集中在兩個時間：早8∶30～17∶30(早飯或午飯后至少1 h測量)；測量身高(cm)、體質(zhì)量(kg)；以實際年齡計算年齡。

1.2.2 FeNO測量

FeNO的測量在首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)中心檢查室內(nèi)進行，室內(nèi)保持溫度為16～26 ℃、相對濕度為20%～60%。受試者至少已停飲食1 h，且無劇烈運動；測量前放映測試動畫，技術(shù)員向受試者解釋測量方法，取得受試者配合；測定儀器采用瑞典NIOX呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(NIOX，瑞典Aerocrine AB)。測量方法根據(jù)2005年ATS/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)測定技術(shù)標準方法[5]和使用說明書進行操作。測量值<5×10-6的，為便于統(tǒng)計，記為5 ×10-6。

1.2.3 肺功能測量

肺功能測量按要求在FeNO測量結(jié)束至少0.5 h后進行，測量采用捷斯特(Chest)簡易肺功能儀，按使用說明在每天開始前進行校正后測量。先重復測定3次，取1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)和用力呼氣量占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)比值(FEV1/FVC)最大值；肺功能測量值在正常范圍則列入健康人統(tǒng)計。

1.2.4 過敏原檢測

部分可疑過敏性疾病患者，經(jīng)皮膚點刺試驗進行過敏原測定結(jié)果陰性后納入健康人統(tǒng)計。

1.3 統(tǒng)計學方法

FeNO正常參考值計算采用兩種不同的方法：①95%正常值范圍(0～95%)；②FeNO值為偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，將其自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行分析，然后重新反對數(shù)轉(zhuǎn)換成標準數(shù)據(jù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

經(jīng)既往史及家族史調(diào)查，對于32例可能有特應(yīng)性體質(zhì)的健康成年受試者進行了皮膚點刺試驗，除3例皮膚點刺試驗陽性而排除在實驗組之外，其余皆納入健康受試者統(tǒng)計；此外，本次研究中有7名未能進行肺功能檢查，經(jīng)詳細問診后受試者無明顯肺功能受限，故這些受試者均納入本次研究。本研究共完成健康成年人調(diào)查523名(受試者年齡18～80歲，其中男性221名、女性302名)，并取得相應(yīng)的年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、FeNO、FEV1及FEV1/FVC等數(shù)據(jù)，詳見表1。

2.2 性別、年齡相關(guān)的FeNO值

健康成年人FeNO測量的平均值為16×10-6,95%正常值范圍(5～26)×10-6；其中男性FeNO測量中位數(shù)為17×10-6，95%正常值范圍(5～27)×10-6，女性FeNO測量的中位數(shù)為15×10-6,95%正常值范圍(5～26)×10-6，兩者FeNO幾何均值間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.005)(圖1，表2)；成年組FeNO值的總體趨勢隨年齡增加而增加(圖2)；18～20歲及21～29歲FeNO均值比較，其間差異無統(tǒng)計學意義；根據(jù)年齡分層統(tǒng)計，男女性別的FeNO均值僅在18～29及50～59歲兩個年齡段表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖3)。

表1 一般情況描述Tab. 1 Description of all subjects ()

BMI:body mass index;FeNO：fraction exhaled nitric oxide;FEV1:forced expiratory volume in one second;FVC:forced vital capacity.

圖1 健康男性成人及女性成人FeNO測量值分布圖Fig.1 FeNO measurement profiles for healthy males and femalesDotted lines and their values represent the upper limit of 95% of normal subjects in each group; FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

RegionsGenderNumberofcaseMedian95%ofnormalrange(partialdistribution)Mean±SD/×10-6PBeijingMale107170-2615.4±5.30.075Female16215.20-38.714.0±6.9TianjinMale70180-2816.7±6.60.224Femal89160-2515.5±5.3HebeiMale78200-2818.4±5.70.056Femal74190-2616.7±5.3TotalMale221190-2816.7±5.90.005Female302170-27.715.2±6.2

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

圖2 健康成年人FeNO均值在不同年齡組分布Fig.2 Means of FeNO in healthy subjects and distribution indifferent age groups

Means of FeNO (logarithm-anti-logarithmic conversion value) increased with age；FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

圖3 健康成年人FeNO均值(對數(shù)-反對數(shù)轉(zhuǎn)換后值)在不同年齡組不同性別間的分布Fig.3 Means of FeNO level (logarithmic-antilogarithmicconverted value) in different age and gender groups

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

2.3 身高、體質(zhì)量及BMI相關(guān)的FeNO值

Pearson相關(guān)分析結(jié)果(僅考慮獨立因素)顯示與年齡、身高、體質(zhì)量及BMI與FeNO均值(自然對數(shù)值)無明顯相關(guān)關(guān)系或僅有較弱的相關(guān)關(guān)系(r值分別為：0.081,0.029,0.095,0.109)，體質(zhì)量及MBI與FeNO均值表現(xiàn)出弱相關(guān)關(guān)系，但其r值偏小，統(tǒng)計學上的相關(guān)，而臨床考慮相關(guān)程度極弱。多因素方差統(tǒng)計結(jié)果顯示，身高、體質(zhì)量及BMI和FeNO自然對數(shù)值均無相關(guān)性；地區(qū)、性別、年齡等與FeNO均數(shù)(自然對數(shù)值)表現(xiàn)出較強相關(guān)性(P=0.000)。

2.4 地區(qū)相關(guān)的FeNO值

成人組FeNO值(對數(shù)-反對數(shù)轉(zhuǎn)換)的正常值范圍表現(xiàn)出顯著的地區(qū)差異性；北京地區(qū)最低(14.6±6.3)×10-6，河北地區(qū)最高(17.6±5.6)×10-6，三者間FeNO值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,圖4)；根據(jù)地區(qū)差異再次分析性別對FeNO的影響，發(fā)現(xiàn)無論男女，其FeNO均值按照北京、天津、河北由低到高排列，且北京男女成人較河北男女成人FeNO值明顯要低，差異有統(tǒng)計學意義(圖5)；在同一地區(qū)內(nèi)，性別間的FeNO均值均表現(xiàn)為男性較女性為高，雖然差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05, 圖6)。在河北省，北京南及北京北的河北地區(qū)成人FeNO均值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,圖7)。

圖4 北京、天津及河北FeNO均值(對數(shù)-反對數(shù)轉(zhuǎn)換后值)的比較Fig.4 Comparison of mean value of FeNO(logarithmic-antilogarithmic converted value) in three regions

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

圖5 不同性別之間，三地正常人FeNO均值(對數(shù)-反對數(shù)轉(zhuǎn)換后值)的比較Fig.5 Comparison of mean value of FeNO(logarithmic-antilogarithmic converted value) in three regions between male group and female group

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

圖6 京津冀各個地區(qū)男女之間FeNO均值(對數(shù)-反對數(shù)轉(zhuǎn)換后值)比值Fig.6 Comparison of means of FeNO(logarithmic-antilogarithmic converted value) between male andfemale in different regions

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

圖7 河北南部地區(qū)及北部地區(qū)FeNO均值的差異比較Fig.7 Comparison of FeNO level betweenNorth and South Hebei Province

FeNO：fraction exhaled nitric oxide.

2.5 FeNO正常值范圍

將FeNO值進行對數(shù)轉(zhuǎn)換、計算并取其反對數(shù)，考慮到FeNO值分布為偏態(tài)分布的特點，故取測量值的單側(cè)上限95%區(qū)間，95%上限健康成年人對應(yīng)上限值為26×10-6(圖1)。若男女分開考察，則95%上限健康男性成人上限值為27 ×10-6，女性為26 ×10-6；考慮到地區(qū)差異，在北京、天津及河北三地，其 95%上限健康成年人對應(yīng)上限值分別為26 ×10-6，26 ×10-6及27 ×10-6(表2)。

3 討論

京津冀地區(qū)處于相似的緯度、氣候、地理等因素相近，大多處于太行山脈以東、燕山山脈以南廣大平原地區(qū)。本研究旨在排除吸煙、飲食、感染和變態(tài)反應(yīng)等諸多因素的情況下，調(diào)查首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院院耳鼻喉門診針對京津冀地區(qū)就診患者健康家屬京津冀地區(qū)健康成年人呼出氣一氧化氮正常值，。根據(jù)美國胸科學會推薦標準操作方法[7]，采用瑞典NIOX呼出一氧化氮測定系統(tǒng)測定下氣道FeNO濃度。

Buchvald等[8]的研究認為，兒童期呼出氣一氧化氮濃度有隨著年齡的增加而增加的趨勢；而在健康成人中，F(xiàn)eNO值并不表現(xiàn)出隨年齡增加的趨勢[9]；本研究發(fā)現(xiàn)：18～29歲FeNO值已完全貼合正常健康人群平均水平，而在30歲之后略有下降，之后隨著年齡增加而緩慢增加。部分年齡段之間的差異有統(tǒng)計學意義。究其原因，可能是年齡依賴的繼發(fā)于反復的免疫刺激致使誘導性一氧化氮合酶形成增加，從而導致FeNO值的升高[10]；這可能是導致成人FeNO隨年齡增加而升高的重要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，健康成年人身高、體質(zhì)量、BMI、FEV1及FEV1/FVC等和FeNO無明顯的相關(guān)關(guān)系。同樣考慮其他因素之后，僅地區(qū)、性別、年齡與FeNO相關(guān)。FeNO測量的中位數(shù)為16×10-6，95%正常范圍(5～26)×10-6；其中男性FeNO測量中位數(shù)為1×10-6，95%正常范圍(5～27)×10-6，女性FeNO測量的中位數(shù)為15×10-6，95%正常范圍(5～26)×10-6。研究認為，成人FeNO影響因素復雜；吸煙或被動吸煙、飲食、污染和環(huán)境變化等諸多因素都可能影響成人FeNO值。Olin等[11]報道成人FeNO水平可隨年齡增長而增加，究其原因可能因為成人存在的亞臨床呼吸道炎性反應(yīng)、飲食和污染空氣暴露等因素有關(guān)[12]。然而Franklin等[9]報道成人年齡和FeNO值無明顯相關(guān)性。張羅等[13]的研究亦未發(fā)現(xiàn)中國健康成人FeNO水平與年齡相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，雖然FeNO濃度在18～29歲已達到穩(wěn)定水平，但30歲之后其濃度值仍和年齡增加趨勢一致，表現(xiàn)為隨年齡增大而濃度增加。性別是影響健康成人FeNO的又一因素；研究發(fā)現(xiàn)男性成人FeNO值明顯高于女性成人，其原因可能是男性患者與吸煙者接觸較多、自身環(huán)境暴露、生活習慣等導致[14-15]。在本研究中，健康成年人總體表現(xiàn)也是男性較女性FeNO值明顯升高；而在同一地區(qū)，雖然男性FeNO值統(tǒng)要高于女性，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

地區(qū)環(huán)境因素是影響FeNO的重要因素。污染程度、氣候變化等皆可能對FeNO值產(chǎn)生重要影響。京津冀地區(qū)雖然在地理上屬于相近維度，但仍是南北有別；特別是以燕山山脈的存在，導致京津冀地區(qū)有了明顯的差別。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于地處東南的天津和地處更南方的河北地區(qū)，北京地區(qū)成人FeNO均值水平要明顯低于上述兩個地區(qū)；兩者之中，以更為偏南的河北地區(qū)FeNO值為最高；進一步研究分析發(fā)現(xiàn)，以北京為線，位于北京以北的河北地區(qū)健康成年人(如張家口、承德及秦皇島地區(qū))，其FeNO均值較位于北京以南地區(qū)健康成年人(如石家莊、保定、邢臺等地區(qū))明顯為低(圖7)，部分解釋了地域差異導致的氣候差異對FeNO值的影響。進一步研究應(yīng)明確各地污染物水平、天氣氣候變化等與當?shù)亟】党赡耆薋eNO值變化的相關(guān)關(guān)系。

本研究提出適合京津冀健康成年人的FeNO正常參考值范圍，中位數(shù)約為16，其95%正常值范圍為(5～26)×10-6,此與Taylor等[6]研究推薦的歐美成人正常值范圍(5～25)×10-6較為一致；然而一項來自韓國的研究[16]報道了166人正常成人FeNO均值男性約在33×10-6左右，女性約在24×10-6左右，數(shù)值高于本研究結(jié)果；該研究認為其測量值較大的原因可能是研究中采用的呼出氣一氧化氮測量儀器不同。本研究還發(fā)現(xiàn)，即使在同一個地區(qū)，不同的維度及可能的環(huán)境生態(tài)可能對FeNO結(jié)果產(chǎn)生明顯的影響；如在河北省的健康成年人群中，其FeNO值較北京健康成年人群為高；然當以北京為界將河北省分為京北和京南兩部分分別考察時，京北地區(qū)健康成年人的FeNO均值接近北京健康成年人水平，而京南河北地區(qū)的健康成年人FeNO均值明顯較上述兩個區(qū)域高。因此在臨床應(yīng)用中，需要根據(jù)本地區(qū)實際情況制定合適的正常值標準，需根據(jù)各地具體條件制定相應(yīng)的正常值。

本研究的局限性在于，該研究為單一單位的橫斷面研究，研究季節(jié)集中于冬春季，且研究對象集中于求醫(yī)患者的陪診家屬，因此研究的對象、時間、研究樣本的大小及地域?qū)Ρ榷榷加邢鄬Φ木窒扌?。進一步研究需要在不同的區(qū)域、不同的時間發(fā)現(xiàn)不同人群的合適標準。

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