血清腫瘤志物在診斷轉(zhuǎn)移性肺癌中的臨床價(jià)值

盧興兵，石 佳，李 勤，劉 波，王明嬌，陳 娟，楊舒羽，江 虹，曾素根

(四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

肺癌已發(fā)展成為世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均為城市惡性腫瘤之首。在我國(guó)，肺癌患者數(shù)量逐年增加，其中主要病理類型為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，約占80%[1]。1/3的肺癌患者在確診時(shí)就已發(fā)生轉(zhuǎn)移,錯(cuò)過(guò)最佳治療點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后的生活質(zhì)量和生存期[2]，因此，早期診斷和治療是降低轉(zhuǎn)移性肺癌病死率的關(guān)鍵措施[3]。目前，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于肺癌的早期診斷和治療[4]。本文旨在探討轉(zhuǎn)移性肺癌患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYfra21-1)、乳酸脫氫酶(LDH)及癌胚抗原(CEA)的水平在診斷轉(zhuǎn)移性肺癌的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年7月至2016年7月本院肺癌中心收治的經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)確診的331例肺癌患者作為肺癌組，男218例、女113例，平均年齡(59±9)歲，肺癌組中轉(zhuǎn)移性肺癌患者109例，男70例、女39例，包括肺內(nèi)、胸膜及周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例，腦和骨多處轉(zhuǎn)移40例；非轉(zhuǎn)移性肺癌患者222例，男147例、女75例。選擇同期肺良性病例201例作為肺良性病組，男127例、女74例，平均年齡(61.23±6.42)歲，包括肺炎、良性腫瘤、支氣管擴(kuò)張等肺良性疾病。選擇同期健康體檢者215例作為健康組，男127例、女88例，平均年齡(60.15±7.63)歲，剔除懷疑全身腫瘤、肺部疾病及其他嚴(yán)重影響器質(zhì)病變的人群。各組研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)本研究均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2儀器與試劑 LDH采用羅氏E701生化儀酶法檢測(cè)，NSE、CYfra21-1、CEA采用羅氏E601電化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)，所有試劑均為羅氏原裝進(jìn)口。

1.3方法 肺癌組和肺良性病組均在入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，健康組于體檢時(shí)抽取清晨空腹靜脈血5 mL，所有標(biāo)本于37 ℃溫箱孵育30 min，3 500 r/min離心8 min分離血清，剔除溶血、量少等不合格標(biāo)本，所有標(biāo)本2 h內(nèi)檢測(cè)完畢并記錄結(jié)果，所有檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照SOP文件要求進(jìn)行。NSE>15 ng/mL、CYfra21-1>3 ng/mL、CEA>3.4 ng/mL、LDH>220 IU/L為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，故用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25～P75)]表示，組間兩兩比較采用非參數(shù)Mann-Whitney-U檢驗(yàn)，多組之間比較采用ANOVA和Dunnett-t檢驗(yàn)；運(yùn)用 Logistic回歸分析建立回歸方程，對(duì)各單項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1肺癌組與肺良性病組、健康組腫瘤標(biāo)志物水平比較 肺癌組NSE、CYfra21-1、CEA和LDH水平均明顯高于肺良性病組和健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

2.2血清標(biāo)志物在轉(zhuǎn)移性肺癌與非轉(zhuǎn)移性肺癌中表達(dá)水平比較 轉(zhuǎn)移性肺癌組的NSE、CYfra21-1、CEA和LDH 水平均明顯高于非轉(zhuǎn)移性肺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3血清標(biāo)志物在肺癌不同轉(zhuǎn)移組織間的表達(dá)水平比較 肺癌患者發(fā)生肺內(nèi)、胸膜和周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)的NSE和CYfra21-1檢測(cè)水平均明顯低于發(fā)生腦和骨等多處轉(zhuǎn)移時(shí)的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4轉(zhuǎn)移性肺癌不同臨床分期中血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平比較 CEA在肺癌臨床Ⅳ期的表達(dá)水平明顯高于在肺癌Ⅰ～Ⅲ期的表達(dá)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5轉(zhuǎn)移性肺癌不同TNM分期的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較 NSE、CYfra21-1指標(biāo)在肺癌T1/T2期的表達(dá)水平明顯低于肺癌T3/T4期的表達(dá)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表1 肺癌與肺良性病組、健康組的腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)]

注：與肺良性病組和健康組比較，#P<0.05

表2 轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性肺癌的腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)]

表3 不同組織轉(zhuǎn)移性肺癌之間腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)]

表4 不同轉(zhuǎn)移性肺癌臨床分期血清中腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較[M(P25～P75)]

表5 轉(zhuǎn)移性肺癌不同TNM分期的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較[M(P25～P75)]

2.6腫瘤標(biāo)志物的Logistic回歸分析和ROC曲線分析 以非轉(zhuǎn)移性肺癌為參照組，進(jìn)行Logistic回歸分析，4種腫瘤標(biāo)志物水平均和轉(zhuǎn)移性肺癌診斷有一定相關(guān)性，進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析。NSE、CYfra21-1、CEA和LDH 4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積(AUC)為0.702，均大于各單項(xiàng)指標(biāo)，并且所有指標(biāo)的AUC均大于0.500，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6和圖1。

表6 腫瘤標(biāo)志物的Logistic回歸分析和ROC曲線分析

圖1 4項(xiàng)腫瘤指標(biāo)在轉(zhuǎn)移性肺癌中的ROC曲線分析

2.7轉(zhuǎn)移性肺癌患者血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)與單項(xiàng)檢測(cè)靈敏度、特異度比較 以未發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者為參照，NSE、CYFRA21-1、CEA和LDH聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果的靈敏度明顯增高，達(dá)91.74%，與單項(xiàng)檢測(cè)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合檢測(cè)的特異度與各單項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 轉(zhuǎn)移性肺癌患者血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)與單項(xiàng)檢測(cè)靈敏度、特異度比較

注：與各單項(xiàng)檢測(cè)比較，*P<0.05

3 討 論

肺癌已成為世界上發(fā)病率和病死率最高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要病理類型，由于高隱匿性導(dǎo)致早期臨床確診率不到15%，確診時(shí)早已處于中晚期[5]。早期肺癌患者的5年生存率大約在60%，但晚期患者的5年生存率不足20%[6]，嚴(yán)重影響患者生存率。因此，早期診斷是有效治愈轉(zhuǎn)移性肺癌的關(guān)鍵,通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌的早期診斷、臨床鑒別治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)都具有重要的臨床價(jià)值[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的NSE、CYfra21-1、CEA和LDH 檢測(cè)結(jié)果明顯高于肺良性病組和健康組，對(duì)臨床早期篩查和鑒別診斷良惡性腫瘤具有一定的提示價(jià)值。進(jìn)一步研究表明，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的NSE、CYfra21-1、CEA和LDH水平明顯高于非轉(zhuǎn)移性肺癌患者。本文以非轉(zhuǎn)移性肺癌組為參考的Logistic回歸分析亦說(shuō)明4項(xiàng)標(biāo)志物與肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)聯(lián)，且NSE、CYfra21-1、CEA和LDH聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于單項(xiàng)檢測(cè)，表明4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌具有一定的診斷價(jià)值。有研究表明CA125、NSE等單項(xiàng)檢測(cè)存在一定的漏診和誤診[8-9]，并且單項(xiàng)檢測(cè)的靈敏度和特異度都不高，不能夠滿足臨床需求。本文NSE、CYfra21-1、CEA和LDH聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果的靈敏度高達(dá)91.74%，明顯優(yōu)于任一單項(xiàng)檢測(cè)，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)的特異度達(dá)到74.48%，因此聯(lián)合檢測(cè)可以使轉(zhuǎn)移性肺癌早期診斷的靈敏度和特異度達(dá)到一個(gè)較高的平衡點(diǎn)，減少漏診和誤診率。目前，轉(zhuǎn)移性肺癌的生存率低、預(yù)后差，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移方式有血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移等，晚期NSCLC的30%～40%轉(zhuǎn)移部位為腦和骨[10-11]，當(dāng)肺癌患者發(fā)生肺門(mén)、肺內(nèi)、胸膜、縱隔和周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)NSE和CYfra21-1檢測(cè)結(jié)果異常增高，其次，發(fā)生腦和骨等多處轉(zhuǎn)移的肺癌患者檢測(cè)結(jié)果增高更明顯，提示預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者預(yù)后生活質(zhì)量，多數(shù)自然生存期不足3個(gè)月[12]。此外，臨床Ⅳ期和T3/T4期的NSE、CYfra21-1和CEA指標(biāo)表達(dá)水平明顯高于肺癌Ⅰ～Ⅲ期和T1/T2期，表明腫瘤標(biāo)志物水平隨著肺癌患者的TNM分期和臨床分期的升高呈逐步異常增高，提示腫瘤標(biāo)志物水平與肺癌的病情嚴(yán)重程度和是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性，臨床可以通過(guò)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和觀察腫瘤的大小、轉(zhuǎn)移情況，可以反映惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程、是否累及周圍組織和惡性積液等情況。越早診斷和鑒別治療，越有利于精準(zhǔn)化個(gè)體治療，延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后及生活質(zhì)量。

綜上所述，血清腫瘤標(biāo)志物NSE、CYfra21-1、CEA和LDH 在轉(zhuǎn)移性肺癌中呈異常高表達(dá)，且與不同器官組織轉(zhuǎn)移情況和病情發(fā)展嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。NSE、CYfra21-1、CEA和LDH聯(lián)合檢測(cè)可以明顯提高對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌診斷的靈敏度和特異度，對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌的早期診斷、鑒別治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。

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