強(qiáng)化他汀治療超高齡缺血性卒中患者的療效觀察

黃元志，劉赟 ，韋瑋

2014年中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南指出，對于非心源性缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）或短暫缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，不論有無動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，均建議采用高強(qiáng)度他汀治療[1]。指南主要證據(jù)來源于SPARCL系列研究，該研究結(jié)果顯示對于非心源性IS患者，大劑量阿托伐他汀可顯著減少卒中復(fù)發(fā)及心血管意外發(fā)生，SPARCL后續(xù)研究針對不同亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示不論性別、年齡、卒中類型、是否合并糖尿病，IS/TIA患者長期口服他汀均有獲益。然而，SPARCL研究中實(shí)驗(yàn)組給予阿托伐他汀80 mg/d，對照組僅給予安慰劑，未就不同劑量阿托伐他汀進(jìn)行比較[2,3]。且由于人種差異，目前缺乏基于國人的多中心臨床對照研究。我國指南僅按照降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）程度將他汀治療分為高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度，未說明應(yīng)用劑量，導(dǎo)致臨床工作中，他汀應(yīng)用方案各不相同。另外，包括SPARCL研究在內(nèi)，鮮有研究以年齡≥80歲超高齡缺血性卒中患者作為研究對象進(jìn)行觀察。因此，本研究以超高齡缺血性卒中患者為研究人群，觀察強(qiáng)化他汀治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2014年8月在我院住院的超高齡缺血性卒中患者164例，男71例，女93例；平均年齡（82.9±2.4）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為強(qiáng)化組80例和對照組84例。本研究通過倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；IS診斷符合2010年《中國急性缺血性卒中診治指南》[4]，發(fā)病＜14 d，并經(jīng)頭顱CT和/或MR診斷明確；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NI-HSS）評分≤20分；血清LDL-C水平≥2.6 mmol/L，且≤4.9 mmol/L；拒絕行血管腔內(nèi)介入治療；患者及家屬充分知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并出血性轉(zhuǎn)化、出血性卒中，或/和其他顱內(nèi)占位性病變；明確由心源性栓塞、頸動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎、梅毒等疾病所致腦卒中；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤等全身性疾?。皇褂闷渌{(diào)節(jié)藥包括具有調(diào)脂作用的食品補(bǔ)充劑和添加劑等；已知對他汀類藥物有過敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者；嚴(yán)重意識障礙。

1.2 方法

強(qiáng)化組給予阿托伐他汀40 mg，每日1次；對照組給予阿托伐他汀20 mg，每日1次，療程均為2年，僅當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，降低劑量或暫時(shí)停用。此外，所有患者按照相同該方案給予抗血小板聚集，擴(kuò)張腦血管等基礎(chǔ)治療和對癥處理。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 血脂指標(biāo)檢測 分別于治療前和第14天檢測所有患者血脂指標(biāo)：甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），比較治療前后2組血脂達(dá)標(biāo)情況，降脂達(dá)標(biāo)定義為LDL-C＜1.8 mmol/L，或LDL-C下降超過50%。

1.3.2 頸動(dòng)脈超聲評估 參照北美超聲放射學(xué)會(huì)頸動(dòng)脈狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，將頸動(dòng)脈狹窄分為輕度狹窄（＜50%）、中度狹窄（50%～69%）、重度狹窄（70%～99%）和閉塞。根據(jù)回聲強(qiáng)弱將斑塊分為低回聲斑塊、等回聲斑塊和強(qiáng)回聲斑塊3種，當(dāng)存在至少2種回聲信號時(shí)為混合回聲斑塊。低回聲斑塊和混合回聲斑塊為不穩(wěn)定斑塊，等回聲斑塊和強(qiáng)回聲斑塊為穩(wěn)定斑塊。

1.3.3 神經(jīng)功能缺損評估 治療前及治療14 d后采用NIHSS評分評估患者的神經(jīng)功能缺損及改善情況。

1.3.4 預(yù)后情況比較 治療2年后，通過門診或電話隨訪，采用改良的Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評估患者預(yù)后情況，mRS 0～2分為基本康復(fù)，3～5為殘疾，6分為死亡。

1.3.5 終點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件為隨訪2年內(nèi)所有致死性和非致死性心腦血管事件復(fù)合終點(diǎn)，包括IS/TIA、心血管意外及其他動(dòng)脈閉塞，明確由非動(dòng)脈粥樣硬化原因（如動(dòng)脈炎、肌纖維生長不良等）所引起的事件除外。

1.3.6 安全性評估 比較2組阿托伐他汀不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括肌痛，腹痛、惡心，肝酶升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2組基線資料的比較

2.2 2組降脂療效的比較

治療14 d后，2組TC和LDL-C血清水平、LDL-C達(dá)標(biāo)率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），TG和HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 2組神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較

治療14 d后，對照組和強(qiáng)化組的NIHSS評分分別為（6.9±3.6）、（6.0±3.4）分，2組NIHSS評分及NIHSS下降值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 2組預(yù)后情況比較

隨訪第1年，2組mRS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.277）；隨訪第2年，強(qiáng)化組預(yù)后情況優(yōu)于對照組，見表3。

2.5 2組發(fā)生終點(diǎn)事件的比較

隨訪2年后，對照組發(fā)生IS/TIA 11例（13.1%），心血管意外9例（10.7%），其他動(dòng)脈閉塞性疾病5例（6.0%），總終點(diǎn)事件25例（29.8%）；強(qiáng)化組發(fā)生IS/TIA 7例（8.8%），心血管意外5例（6.3%），其他動(dòng)脈閉塞性疾病1例（1.3%），總終點(diǎn)事件13例（16.3%），強(qiáng)化組總終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.3%v.s.29.8%，P=0.040），但各分項(xiàng)指標(biāo)，IS/TIA、心血管意外和其他動(dòng)脈閉塞的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.6 2組不良反應(yīng)的比較

隨訪2年內(nèi)，共發(fā)生不良發(fā)應(yīng)事件12例，強(qiáng)化組7例，對照組5例，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.473，P=0.492）。其中，強(qiáng)化組出現(xiàn)腹痛2例，惡心2例，輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高3例；對照組出現(xiàn)腹痛1例，惡心2例，輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例。所有不良反應(yīng)癥狀均較輕，在降低劑量或暫時(shí)停用后，癥狀即消失，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、肌溶解等嚴(yán)重不良事件。

3 討論

最新流行病學(xué)研究結(jié)果顯示腦卒中已成為我國公民第一位死亡原因，其中缺血性卒中占約65%～80%，且隨著我國社會(huì)老齡化的進(jìn)展，缺血性卒中發(fā)病率和死亡率不斷增長的同時(shí)，臨床中≥80歲超高齡缺血性卒中患者人群也在逐漸增大。然而目前針對高齡、超高齡腦卒中患者的研究相對較少，導(dǎo)致臨床治療方案千差萬別。目前他汀類藥物仍是缺血性卒中的基礎(chǔ)治療手段之一，尋找適合超高齡患者的他汀應(yīng)用方案具有重要意義。

除SPARCL系列研究外，2007年研究顯示卒中早期應(yīng)用他汀類藥物，可改善神經(jīng)功能，縮小腦梗死體積[6]。1項(xiàng)納入12 689例缺血性卒中患者的研究顯示長期服用他汀，除上述作用外，還可提高患者遠(yuǎn)期生存率[7]。目前研究認(rèn)為他汀類藥物發(fā)揮作用的機(jī)制可能在于以下幾點(diǎn)：①抗炎，他汀可降低血清及斑塊中炎性標(biāo)志物水平，下調(diào)斑塊炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞聚集；②抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮，他汀可顯著增加血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，提高血清NO濃度；③改善腦血流，他汀可增強(qiáng)患者腦血管舒縮反應(yīng)，增加腦血流再灌注；④抗血栓形成，他汀可下調(diào)血小板活性標(biāo)記物表達(dá)，抑制血栓形成[8-10]。

一系列研究不斷證實(shí)并提高他汀在缺血性卒中治療中的地位，正是基于這些臨床研究和薈萃分析[2,6,7,11,12]，目前各大臨床指南均將他汀治療列為IS/TIA最基礎(chǔ)的治療之一。然而，目前大多數(shù)研究比較他汀治療和安慰劑的療效，對不同劑量他汀療效和安全性進(jìn)行比較，且由于人種差異，對于國人應(yīng)選擇何種方案，有待進(jìn)一步研究深入比較分析。此外，超高齡缺血性卒中患者既是卒中發(fā)作的高發(fā)人群，又因?yàn)槎嗪喜⒂衅渌到y(tǒng)疾病，病情較為復(fù)雜，治療方案尤須重視。

表2 2組降脂療效的比較

表3 2組mRS評分情況比較[例(%)]

本研究納入患者治療前LDL-C≥2.6 mmol/L，兩種他汀方案治療14 d后，2組LDL-C水平均較治療前均顯著下降，但以強(qiáng)化組下降更為明顯，強(qiáng)化組LDL-C達(dá)標(biāo)率同樣高于對照組。提示對于高LDL-C患者，強(qiáng)化他汀可更有效降低LDL-C水平，使患者較短時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo)。本研究比較2組治療14 d后NIHSS評分變化，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者分析原因可能在于治療時(shí)間較短，他汀未充分發(fā)揮作用。本研究在出院后隨訪采用mRS評分用于評估2組長期預(yù)后情況，結(jié)果顯示2組隨訪2年時(shí)強(qiáng)化組mRS評分優(yōu)于對照組，表明他汀強(qiáng)化治療可改善超高齡腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后。另外，隨訪2年2組終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較也是本研究的重點(diǎn)，參考既往研究，單獨(dú)以IS或TIA復(fù)發(fā)作為終點(diǎn)事件，2年內(nèi)發(fā)生率較低[2,13,14]，遂本研究終點(diǎn)事件為隨訪2年內(nèi)所有致死性和非致死性心腦血管事件復(fù)合終點(diǎn)，包括IS/TIA、心血管意外及其他動(dòng)脈閉塞。研究結(jié)果顯示強(qiáng)化組終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對照組，提示相對于一般劑量他汀，超高齡缺血性卒中患者應(yīng)用強(qiáng)化他汀治療可有效降低心腦血管意外事件的風(fēng)險(xiǎn)。最后，本研究還比較了2組發(fā)生不良反應(yīng)的情況，2組不良事件發(fā)生率均處于較低水平，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步肯定了強(qiáng)化治療的安全性。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示使用強(qiáng)化他汀治療可更有效地降低患者血脂水平，減少心腦血管意外事件發(fā)生，且安全性良好，值得臨床推廣。

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