丁苯酞預(yù)防急性缺血性卒中患者早期癇性發(fā)作的臨床觀察

席聰，王秦川，盧蓉

缺血性卒中已成為威脅我國公民生命健康最重要的疾病之一，當缺血性卒中患者急性期合并癇性發(fā)作時往往會加重神經(jīng)功能損傷，嚴重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量，因此積極探索卒中后繼發(fā)癲癇的危險因素和預(yù)防措施具有重要意義。丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide，NBP）是腦血管病治療領(lǐng)域第一個由我國自主研發(fā)的國家一類藥物，目前主要應(yīng)用于急性缺血性卒中的治療[1]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)NBP對癲癇動物模型也具有腦保護作用，甚至有研究發(fā)現(xiàn)NBP可減少癲癇發(fā)作[2,3]，但尚未廣泛應(yīng)用于癲癇的臨床治療，缺血性卒中患者應(yīng)用NBP后對繼發(fā)性癇性發(fā)作的研究更鮮有報道。因此，本研究總結(jié)1 046例急性缺血性卒中患者的臨床資料，比較應(yīng)用NBP對早期繼發(fā)性癇性發(fā)作的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性總結(jié)2013年1月至2016年6月在寶雞市人民醫(yī)院及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的急性缺血性卒中患者1 046例，男662例，女384例；平均年齡（62.3±6.5）歲。納入標準：年齡45～80歲；首次發(fā)病，且發(fā)病到入院＜48 h；缺血性卒中診斷符合符合2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]，并經(jīng)頭顱CT/MR證實。排除標準：以癲癇為首發(fā)癥狀；既往合并癲癇病史；近期3月內(nèi)服用抗癲癇藥物；短暫性腦缺血發(fā)作或出血性卒中；合并顱內(nèi)腫瘤等其他嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾??；合并嚴重肝腎功能障礙及其他全身性疾病，或病情嚴重，入院后短期內(nèi)即死亡。本研究通過我院倫理委員會審核批準，本人及家屬知情同意。

按患者入院急性期是否應(yīng)用NBP治療分為NBP組和對照組。應(yīng)用NBP規(guī)范治療包括口服NBP軟膠囊0.2 g 4次/日，及注射NBP氯化鈉注射液100 mL 2次/日。按是否合并早期癇性發(fā)作，將所有患者分為發(fā)作組和非發(fā)作組，癲癇診斷標準符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的標準[5]，早期癇性發(fā)作的診斷標準：排除顱內(nèi)感染、代謝紊亂及藥物性發(fā)作等原因，在發(fā)病14 d內(nèi)出現(xiàn)的癇性發(fā)作。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，包括年齡，性別，吸煙史，飲酒史，高血壓、糖尿病、血脂異?；疾∏闆r，及入院時血壓、血糖、血脂、體溫、白細胞計數(shù)，入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，卒中TOAST分型，梗死灶大小、部位等臨床指標。吸煙定義為每日平均≥1支，超過1年。飲酒定義為每日平均飲白酒≥50 mL，超過1年。梗死面積按照Adama分型方法分為大面積腦梗死（＞3 cm，累及2個以上腦解剖部位）和小面積腦梗死，合并多處梗死時，取梗死面積最大的病灶進行分層。梗死灶部位按照梗死灶是否涉及腦葉進行分層。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，對于滿足正態(tài)分布及方差齊性的計量資料以（±s）表示，組間單因素分析采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素二分類Logistic回歸分析法分析急性缺血性卒中患者合并早期癇性發(fā)作的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NBP組和對照組基線資料比較

對照組462例，NBP組584例，2組早期癇性發(fā)作的比例分別為3.4%和5.6%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.030），其他指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,見表1。

2.2 早期癇性發(fā)作的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)作組與非發(fā)作組相比較，在入院時NIHSS評分、梗死灶大小、梗死灶部位及應(yīng)用NBP治療的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。進一步行多因素二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示大面 積 腦 梗 死（OR=3.451，95%CI 1.742～8.160，P=0.007）、入院時NIHSS評分≥15分（OR=3.002，95%CI 1.521～6.872，P=0.013）和梗死灶涉及腦葉（OR=2.030，95%CI1.143～3.482，P=0.021）是缺血性卒中患者發(fā)生癇性發(fā)作的危險因素，接受NBP治療（OR=0.672，95%CI0.461～0.870，P=0.033）是癇性發(fā)作的保護性因素。

3 討論

表1 NBP組和對照組基線資料比較

表2 發(fā)作組與非發(fā)作組基本臨床特征

缺血性卒中后繼發(fā)性癲癇是癥狀性癲癇的常見原因，根據(jù)發(fā)病時間，大多研究將缺血性卒中發(fā)病2周內(nèi)的癇性發(fā)作定義為早期癇性發(fā)作，卒中發(fā)病2周后合并的癇性發(fā)作稱為晚期癇性發(fā)作[5,6]。目前，諸多國內(nèi)外研究關(guān)于缺血性卒中后癇性發(fā)作的發(fā)病率差異較大，約8%～15%。本研究共納入1 046例急性缺血性卒中患者，整體合并早期癇性發(fā)作的發(fā)病率為4.7%。早期癇性發(fā)作的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前認為可能包括幾點：①卒中所導(dǎo)致的局部腦組織急性損傷可降低神經(jīng)元細胞膜穩(wěn)定性，使Na+泵功能異常，大量Na+內(nèi)流，激活Ca2+通道，引發(fā)神經(jīng)元異常放電；②缺血缺氧狀態(tài)下局部腦組織產(chǎn)生興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸增多，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸減少，兩者平衡被打破，腦組織興奮性增加；③缺血半暗帶神經(jīng)元因缺血缺氧往往伴隨過度興奮導(dǎo)致異常放電；④卒中后的應(yīng)激反應(yīng)使多巴胺轉(zhuǎn)化為腎上腺素加快，而依賴多巴胺合成的鈣調(diào)素降低，使Ca2+水平紊亂；⑤缺血再灌注損傷；⑥卒中局部腦組織水腫，顱內(nèi)壓升高，及血管痙攣導(dǎo)致腦血流量減少，加重局部缺血缺氧[7-10]。幾乎所有機制均與卒中后局部腦組織缺血缺氧相關(guān)，反言之，有效解除梗死灶局部缺血缺氧狀態(tài)可能有利于減少早期癇性發(fā)作。

NBP是由芹菜種籽中分離出的一種有效成分，動物藥效學(xué)研究表明NBP可同時作用于多個靶點，通過阻斷多個病理環(huán)節(jié)發(fā)揮治療缺血性卒中的作用，其藥理學(xué)作用可分為兩大類，一是重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)血流灌注；二是保護線粒體，減少缺血區(qū)細胞死亡[1,11-14]。重構(gòu)微循環(huán)的具體機制可能包括：①保護血管結(jié)構(gòu)完整性，Liu等[13]發(fā)現(xiàn)與空白對照組相比，卒中前規(guī)范應(yīng)用NBP的大鼠發(fā)生卒中后微血管形態(tài)保持更好，血管壁結(jié)構(gòu)更完整；②恢復(fù)缺血區(qū)微動脈管徑，徐皓亮等[14]發(fā)現(xiàn)卒中大鼠缺血區(qū)軟腦膜微血管的管徑較正常明顯縮窄，而在應(yīng)用NBP后可在短時間內(nèi)恢復(fù)管徑到正常，卒中后微血管管徑縮窄的具體機制尚不明確，血管痙攣學(xué)說是目前較為認同的觀點；③加快缺血區(qū)血流速度，徐皓亮等[14]還發(fā)現(xiàn)NBP可加快缺血區(qū)軟腦膜微動脈的血流速度；④促進缺血區(qū)周圍新生血管的生長，NBP可促進VEGF、Ang和PlGF等多種因子的分泌，促進缺血區(qū)周圍的微血管生長。NBP可通過多種機制、多作用位點改善梗死灶局部缺血缺氧狀態(tài)，因此，NBP可能對卒中后早期癇性發(fā)作具有保護作用。

本研究比較NBP組和對照組早期癇性發(fā)作的發(fā)病率，NBP組顯著低于對照組，進一步比較癇性發(fā)作組與非發(fā)作組患者臨床資料，結(jié)果顯示除大面積腦梗死、入院時NIHSS評分≥15分和梗死灶部位涉及腦葉是缺血性卒中患者發(fā)生癇性發(fā)作的危險因素外，接受NBP治療是癇性發(fā)作的保護性因素，再次證實NBP對急性缺血性卒中患者早期癇性發(fā)作具有抑制作用。

本研究也存在不足之處，由于隨訪資料不完整，未就NBP對患者晚期癇性發(fā)作的作用進行探討。另外，由于本組患者早期癇性發(fā)作發(fā)病率較低，雖然本研究共納入1 046例患者，但合并早期癇性發(fā)作的患者僅49例，無法將梗死灶大小、入院時NIHSS評分和梗死灶部位等影響因素分層分析。期待后續(xù)研究進一步證實。

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