托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥研究進展

柏梅綜述，梅浙川審校

低鈉血癥（hyponatreima in cirrhosis）是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，尤其在肝硬化失代償期階段，低鈉血癥的發(fā)生率高達22%[1，2]。在一項有997例患者的多中心前瞻性研究中，血清鈉≤135 mmol/L所占比例為49%，血清鈉≤130 mmol/L、125 mmol/L、≤120 mmol/L的比例分別為 21.6%、5.7%、1.2%[3]。低鈉血癥分為低血容量性低鈉血癥、等血容量性低鈉血癥和高血容量性低鈉血癥（或稱稀釋性低鈉血癥）。研究報道，低血容量性低鈉血癥僅占肝硬化低鈉血癥中的10%，而占主要比例的是高血容量性低鈉血癥，故本文所指的肝硬化低鈉血癥為高血容量性低鈉血癥（即稀釋性低鈉血癥）[4，5]。高血容量性肝硬化低鈉血癥是指血清鈉＜130mm/L伴有腹水和（或）水腫的肝硬化病人，多繼發(fā)于肝硬化腹水，其發(fā)生的主要病理生理特點是細胞外液容量擴張及腎鈉潴留，常伴有水腫癥狀[1，6，7]。肝硬化低鈉血癥的臨床表現(xiàn)主要取決于其血鈉水平下降的程度及速度，臨床上主要有食欲不振、惡心、頻繁嘔吐、腹脹、乏力、消瘦、表情淡漠、視力下降、肌張力降低、腱反射減弱等。當血鈉≤115 mmol/L時，臨床癥狀較明顯，表現(xiàn)為乏力、頭痛、肌肉痙攣，表情淡漠、嗜睡，精神失常、譫妄、驚厥或昏迷，甚至因低鈉性腦病而呼吸心跳驟停。而肝硬化并發(fā)急性低鈉綜合征（ALNS）患者則大多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力等消化道癥狀，重者出現(xiàn)定向力喪失、視力模糊、躁動、昏迷及周圍循環(huán)衰竭癥狀。然而，上述臨床表現(xiàn)均缺乏特異性，而且低鈉血癥幾乎總在肝病終末期，所以低鈉血癥的臨床表現(xiàn)往往被原發(fā)病肝硬化所掩蓋。肝硬化低鈉血癥的發(fā)生主要是在外周血管擴張導致有效循環(huán)血容量不足的病理基礎上，機體長時間處于交感神經(jīng)興奮增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、非滲透性抗利尿激素分泌的代償狀態(tài)，導致的水潴留、腎臟清除自由水障礙、AVP活性增加以及腹水的出現(xiàn)，進而發(fā)展為低鈉血癥[2，4]。另Kowalski et al[8]指出肝硬化患者外周血管床的擴張是引起心臟排出量增加、機體處于高血流動力狀態(tài)的原因，許多研究已證明肽類物質參與了這一病理發(fā)生過程，最具代表的即一氧化氮（NO）。在Cornel和Sieber et al[9，10]與 Pizcueta P 和 Pizcueta MPet al[11，12]研究中證實一氧化氮的血管舒張效應作用于系統(tǒng)及內臟血管，且在肝硬化大鼠中競爭性地抑制一氧化氮的生物合成，可增加動脈壓力及腎小球濾過率。肝硬化低鈉血癥的發(fā)生是多因素的，其中自由水的清除障礙是導致低鈉血癥的主要因素。然而，造成這種自由水清除障礙的最為主要的原因是肝硬化患者體內AVP水平的升高[13，14]。低鈉血癥是增加肝硬化患者死亡風險的一個獨立危險標志，它較血鈉正常的肝硬化病人更易發(fā)生肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性性腹膜炎，且發(fā)生率與低鈉程度呈正相關[3，13，15]。根據(jù)一項研究，血清鈉離子水平是反映肝移植前肝硬化病人門脈高壓水平，2005年美國器官移植網(wǎng)中心已將血清鈉離子水平納入了實驗室檢測，以作為肝移植接受者的一個檢測指標，同時低鈉血癥也是評價肝移植預后的一項重要指標[2，16]。

通過對肝硬化低鈉血癥的治療，可以延緩患者的病情進展，避免相關并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而提高患者的生活質量。臨床上，經(jīng)過常規(guī)的入量限制、抗醛固酮利尿劑和袢利尿劑的使用，及必要時高滲鹽水治療，低鈉血癥卻未得到明顯的改善。近幾年來，隨著對肝硬化低鈉血癥發(fā)病機制認識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)AVP非滲透性分泌增加是導致肝硬化低鈉血癥的主要因素[17]。臨床上，針對AVP這一發(fā)病因素，已將vaptans用于肝硬化低鈉血癥的治療。托伐普坦是（tolvaptan）一種新型的強有力的選擇性的非肽類精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗劑，其治療肝硬化低鈉血癥的臨床療效已得到臨床研究證實。

1 藥理作用機制

精氨酸血管升壓素致低鈉血癥主要是通過作用于集合管上皮細胞基底膜側的V2受體（G蛋白偶聯(lián)受體），經(jīng)V2受體-Gs-AC-cAMP-PKA通路，實現(xiàn)跨膜信號的轉導，最終使上皮細胞內含水孔蛋白AQP-2的小泡鑲嵌到上皮細胞的頂端膜中，形成水通道，從而使頂端膜對水的通透性增加，水的重吸收增多[17，18]。托伐普坦作為首個口服劑型選擇性加壓素受體V2拮抗劑，于2009年5月獲美國食品和藥品管理局（FDA）批準，用于治療高容量和等容量低鈉血癥，是目前唯一獲準治療低鈉血癥的藥物，也是中國市場首個且唯一的V2受體拮抗劑，它與V2受體的親和力是AVP與V2受體結合的1.8倍[19，20]。其作用機制是通過結合腎臟集合管上的V2受體，以阻止集合管上皮細胞的水孔蛋白AQP-2鑲嵌入頂端膜里，減少水通道，從而抑制水的重吸收，而不影響尿液中鈉、鉀的排出。最終減少水的潴留，血清Na+水平升高[21，22]。

2 藥物代謝動力學

目前，托伐普坦的絕對生物利用度還尚不清楚，口服的托伐普坦在血液循環(huán)中約99%與血清蛋白結合，且有40%的比例不受食物影響而被穩(wěn)定吸收。托伐普坦一般在口服后的2～4小時達到血藥峰濃度并開始發(fā)揮作用，4～8小時達到藥效的最大水平。另外，托伐普坦的起始劑量是15 mg，24小時后可增加至30 mg，在療效差時，最大劑量可增至60 mg[20]。在口服劑量＜60mg的情況下，藥物峰濃度與服用劑量成正比；若服用劑量＞60 mg，峰濃度升高并不顯著，且與劑量無正相關關系；當單次口服劑量≥300 mg時，藥物峰濃度到達平臺期。托伐普坦在口服后的24小時之內，腎臟清除自由水增加，但其主要是在口服后的前12小時發(fā)揮作用（60%），這可能與托伐普坦的半衰期約為12小時相關。托伐普坦經(jīng)口服進入血液循環(huán)后，主要通過肝臟的酶P450（CYP）3A代謝，幾乎不經(jīng)腎臟排出（＜1%以原型經(jīng)腎臟尿液排出）[20，23]。

3 臨床療效

現(xiàn)多項臨床研究已證實托伐普坦可有效地提高肝硬化低鈉血癥病人的血清Na+濃度，增加腎臟自由水的排出，加快血清Na+的恢復，改善體征和癥狀，減少病人的住院天數(shù)。一項研究表明，口服托伐普坦治療可使病人的住院天數(shù)平均縮短2.12天[24，25]。我國另有研究應用托伐普坦治療失代償期肝硬化稀釋性低鈉血癥患者1周后，患者的血鈉濃度較基線明顯升高，腹水減少，尿量增加，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義；下肢水腫、肝功能及血生化部分指標改善，與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義[26]。另，國外Shrier et al對不同原因所致低鈉血癥的448例患者進行了隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比較，以起始口服15 mg托伐普坦（后視病情變化調整劑量至30 mg或60 mg）治療高血容量性低鈉血癥或等容量性低鈉血癥病人，血清Na+明顯升高，且有明顯的統(tǒng)計學意義。Cárdenas et al對該項研究里的120例肝硬化低鈉血癥患者進行了再次分析，發(fā)現(xiàn)血清鈉水平均得到有效的提高，并且在服用托伐普坦治療過程中，病人未出現(xiàn)嚴重的相關藥物副作用，且發(fā)現(xiàn)在停用托伐普坦治療后，血清鈉水平又回到治療前水平。有研究在上述試驗基礎上進行了延伸，在111例研究對象里包括20例肝硬化患者，以探討托伐普坦長期使用的療效及安全性，結果顯示在治療的第50周，約60%患者血清鈉水平維持在正常濃度，另在超過4年的研究里，僅有1例患者中斷試驗，且在短時間內，未發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘綜合癥等副作用[17，27]。

與傳統(tǒng)的治療方法相比，托伐普坦提高血清鈉水平的效果更為顯著，在最初的研究中，托伐普坦組較入量限制組血清鈉水平的提高更加明顯，且兩組相比較有統(tǒng)計學的差異[17，28]。與常規(guī)利尿劑治療相比較，托伐普坦組不增加Na+、K+的排出，可降低尿液滲透壓。Andrés Cárdenas et al將托伐普坦與常規(guī)利尿劑（速尿聯(lián)合螺內酯）進行對比研究，發(fā)現(xiàn)托伐普坦組在提高血清鈉程度上較常規(guī)利尿劑組更加有效且有統(tǒng)計學差異[29]。目前，雖未查找到托伐普坦與常規(guī)利尿劑聯(lián)合治療肝硬化低鈉血癥的相關研究，但一項由賽諾菲-安萬特制藥公司開展的針對沙他伐坦聯(lián)合利尿劑治療肝硬化低鈉血癥的長達1年的研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比較，沙他伐坦聯(lián)合利尿劑組因藥物戒斷綜合征而增加了死亡的風險[13，30]。雖托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥的有效性得到臨床證實及肯定，但并不能提高患者的生存率，降低死亡風險。我國一項薈萃分析評價了包括托伐普坦在內的V2受體拮抗劑在治療肝硬化腹水中的短期和長期療效，總共納入了14項研究，其中包括16個隨機對照組和2620例患者，結果分析顯示托伐普坦在病人的短期治療和長期治療中，均不能改善患者生存率[31]。

4 安全性及注意事項

托伐普坦具有良好的安全性，在使用過程中，最常見的不良反應包括口干、惡心、煩渴、多尿、尿頻、眩暈、尿路感染、高血糖等副作用，基本上可以通過對癥處理而緩解或耐受。但近幾年，隨著對托伐普坦的深入研究及隨訪時間延長，發(fā)現(xiàn)了一些需要引起重視的不良反應。通過一項對心力衰竭、肝硬化患者的隨機對照研究，托伐普坦經(jīng)FDA批準而被用于低鈉血癥的治療。同時也有研究報道肝功能受損的患者在使用托伐普坦過程中，發(fā)生急性肝衰竭的風險增大，且在2015年3月《世界消化雜志》關于托伐普坦治療多囊腎進展的多中心研究的報道中，發(fā)現(xiàn)托伐普坦具有導致肝衰竭和死亡的風險。因此FDA規(guī)定托伐普坦禁用于肝臟疾病或肝硬化的治療[20，32]，且FDA規(guī)范托伐普坦連續(xù)使用天數(shù)應小于30天，這主要基于一項對1400例常染色體顯性遺傳多囊腎疾病患者的3年對照研究發(fā)現(xiàn)，有3例患者在每日服用120 mg托伐普坦情況下，出現(xiàn)谷丙轉氨酶及總膽紅素的明顯升高，故托伐普坦使用天數(shù)大于30天可使肝臟轉氨酶升高及肝臟毒性增加[23]。近幾年來，研究表明，與安慰劑組相比，托伐普坦治療組消化道出血的發(fā)生率更高。一篇關于托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥有效性的臨床研究顯示，托伐普坦組和安慰劑組發(fā)生消化道出血的比例分別為10%和2%[29]。部分文獻報道消化道出血風險的增加可能與托伐普坦影響了維生素K依賴的凝血因子和血小板功能相關，具體機制還有待進一步研究。由于現(xiàn)無控制消化道出血的方法，對于有靜脈曲張高風險或曾經(jīng)有靜脈曲張、消化道出血病史的患者，不主張使用托伐普坦治療[13]。另外，由于托伐普坦治療低鈉血癥增加了自由水的排除，使得機體有效循環(huán)血容量下降，所以在治療過程中應長期隨訪電解質、腎功能等相關檢測指標，以免因過快糾正血鈉濃度而導致高鈉血癥和（或）腎功能損害，且每日血鈉濃度的提高范圍應控制在8～10 mmol/l以下[14，33]。對于使用托伐普坦等精氨酸抗利尿激素受體V2拮抗劑的病人不應限制水的攝入量（尤其在口渴時），這主要是因為肝硬化腹水病人在血容量減少的基礎上更易導致腎功能的損害。但近期國內一篇關于托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥的Meta分析研究通過對血清鉀濃度、血清肌酐、心率以及血壓在托伐普坦與安慰劑研究前后變化的分析顯示，托伐普坦并不影響上述結局指標的改變[34]。

在藥物相互作用方面，因酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、沙奎那韋、利托那韋、奈法唑酮、異搏定、地爾硫卓、氟康唑、紅霉素等藥物可抑制CYP3A酶，這些藥物與托伐普坦聯(lián)用，可阻礙其降解，增加該藥物的作用時間，故在使用托伐普坦治療時，應注意是否與相關藥物的同時使用，避免因托伐普坦作用時間延長，而不能控制血鈉提升速度，以致發(fā)生相關的不良反應。相反，利福平、利福布汀、巴比妥類藥物、苯妥英、立痛定可促使CYP3A酶的生成，若上述藥物與托伐普坦同時應用，則可縮短托伐普坦的作用時間，因而需要增加托伐普坦的使用劑量。

5 結語

綜上所述，托伐普坦可以有效地改善肝硬化患者低鈉血癥，從而提高患者的生活質量。盡管目前仍無相關證據(jù)可以表明低鈉血癥的糾正可影響患者的預后，但能明確的是嚴重低鈉血癥會增加患者的住院率。托伐普坦作為一種新型的排水利尿劑，在治療肝硬化低鈉血癥方面已獲得顯著的臨床療效，為臨床治療肝硬化低鈉血癥提供了新選擇。但值得注意的是，并不是每例肝硬化低鈉血癥或腹水的病人均需要vaptans治療，且托伐普坦的使用應限制在血清鈉≤125 mmol/l或有低鈉血癥伴有癥狀的患者[4]，其具體臨床使用應結合患者病情特點而有的放矢。近期一篇關于托伐普坦治療低鈉血癥療效及安全性的Meta分析的文獻報道[35]，托伐普坦在治療低鈉血癥過程中，不增加不良反應的發(fā)生率及病死率。然而，托伐普坦對肝硬化低鈉血癥的長期療效及遠期不良反應，目前仍缺乏臨床試驗及循證醫(yī)學研究。另外，與常規(guī)利尿劑聯(lián)合使用的利弊也有待臨床研究證實。

【參考文獻】

[1]Ginès P，Guevara M.Hyponatremia in cirrhosis:pathogenesis，clinical significance，and management.Hepatology，2008，48（3）:1002-1010.

[2]Sinha VK，Ko B.Hyponatremia in cirrhosis—pathogenesis，treatment，and prognostic significance.Adv Chron Kid Dis，2015，22（5）:361-367.

[3]Angeli P，Wong F，Watson H，et al.Hyponatremia in cirrhosis:results of a patient population survey.Hepatology，2006，44（6）:1535-1542.

[4]Habib S，Boyer TD.Vasopressin v2-receptor antagonists in patients with cirrhosis，ascites and hyponatremia.Therap Adv Gastroenterol，2012，5（3）:189-197.

[5]向慧玲.肝硬化低鈉血癥與Vaptans.世界華人消化雜志，2010，18（12）:1244-1249.

[6]Ginès P，Cárdenas A.The management of ascites and hyponatremia in cirrhosis.Semin Liver Dis，2008，28（1）:43-58.

[7]Kuiper JJ，de Man RA，van Buuren HR.Review article:management of ascites and associated complications in patients with cirrhosis.Aliment Pharm Ther，2007，26（suppl 2）:183-193.

[8]Koealski HJ，Abelmann WH.The cardiac output at rest in Laennec’s cirrhosis.J Clin Invest，1905，32（10）:1025-33.

[9]Cornel C，Sieber，Robertoj，et al.Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats.Gastroenterology，1992，103（1）:235-239.

[10]Sieber CC，Carloslopez-Talavera J，Groszmann RJ.Role of nitric oxide in the in vitro splanchnic vascular hyporeactivityin ascitic cirrhotic rats.Gsatroenterology，1993，104（6）:1750-1754.

[11]Pizcueta P，Pique J，F(xiàn)ernandez M，et al.Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition.Gastroenterology，1992，103（6）:1909-1915.

[12]Pizcueta MP，Pique JM，Bosch J，et al.Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the systemic and splanchnic circulation of rats with portal hypertension.Br J Pharmacol，1992，105（1）:184-190.

[13]Boyer TD.Tolvaptan and hyponatremia in a patient with cirrhosis.Hepatology，2010，51（2）:699-702.

[14]Facciorusso A.Role of vaptans in the management of hydroelectrolytic imbalance in livercirrhosis.World J Hepatol，2014，6（11）:793.

[15]Fernández-Esparrach G，Sánchez-Fueyo A，Ginès P，et al.A prognostic modelfor predicting survivalin cirrhosis with ascites.J Hepatol，2001，34（1）:46-52.

[16]Biggins SW，Rodriguez HJ，Bacchetti P，et al.Serum sodium predicts mortality in patients listed forlivertransplantation.Hepatology，2005，41（1）:32-39.

[17]Gaglio P，Marfo K，Chiodo J.Hyponatremia in cirrhosis and end-stage liver disease:treatment with the vasopressin v2-receptor antagonist tolvaptan.Dig Dis Sci，2012，57（11）:2774-2785.

[18]Thuluvath PJ，Maheshwari A，Wong F，et al. Oral v2 receptor antagonist（rwj-351647） in patients with cirrhosis and ascites:a randomized，double-blind，placebo-controlled，single ascending dose study.Aliment Pharmacol Therap，2006，24（6）:973-982.

[19]陳平，吳云林.托伐普坦治療肝硬化腹水合并低鈉血癥臨床研究進展.內科理論與實踐，2015，10（4）:256-258.

[20]Rangaraian B，Binoy V，Hingmire SS，et al.Tolvaptan.South Asian J Cancer，2014，3（3）:182-184.

[21]Zhang X.Clinical efficacy of tolvaptan for treatment of refractory ascites in liver cirrhosis patients.World J Gastroenterol，2014，20（32）:11400.

[22]Chung SH，Jun DW，Kim KT，et al.Aquaporin-2 urinary excretion in cirrhosis:relationship to vasopressin and nitric oxide.Dig Dis Sci，2010，55（4）:1135-1141.

[23]Nemerovski C，Hutchinson DJ.Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure，cirrhosis，or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan:a clinical review.Clin Ther，2010，32（6）:1015-1032.

[24]Grant P.Cost effectiveness of tolvaptan.BMJ，2011，342:d1947.

[25]Cyr PL，Slawsky KA，Olchanski N，et al. Effect of serum sodium concentration and tolvaptan treatment on length of hospitalization in patients with heart failure.Am J Health Syst Pharm，2011，68（4）:328-333.

[26]闞曉，崔蕾，潘家超，等.托伐普坦治療肝硬化失代償期患者稀釋性低鈉血癥. 中華傳染病雜志，2013，31（11）:658-662.

[27]Fukui H.Do vasopressin v2 receptor antagonists benefit cirrhotics with refractory ascites World J Gastroenterol，2015，21（41）:11584.

[28]Gheorghiade M，Gottlieb SS，Udelson JE，et al. Vasopressin v2 receptor blockade with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am J Cardiol，2006，97 （7）:1064-1067.

[29]CárdenasA，GinèsP，MarottaP，etal.Tolvaptan，an oral vasopressin antagonist，in the treatmentofhyponatremia in cirrhosis.J Hepatol，2012，56（3）:571-578.

[30]Schrier RW，Gross P，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan，a selective oral vasopressin v2-receptor antagonist，for hyponatremia.New Engl J Med，2006，355（20）:2099-2112.

[31]Yan L，Xie F，Lu J，et al.The treatment of vasopressin v2-receptor antagonists in cirrhosis patients with ascites:a meta-analysis of randomized controlled trials.Bmc Gastroenterol，2015，15（1）:1-13.

[32]John S，Thuluvath PJ.Hyponatremia in cirrhosis:pathophysiology and management.World J Gastroenterol，2015，21（11）:3197-3205.

[33]European association for the study of the liver.Easl clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[34]郭皓，吳利娟，金哲，等.血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦治療肝硬化并低鈉血癥和肝性水腫的系統(tǒng)評價.世界華人消化雜志，2016，24（6）:938-946.

[35]張翔云，杜閃閃，祖冬妮，等.托伐普坦治療低鈉血癥療效及安全性的 Meta分析.重慶醫(yī)科大學學報，2016，41（9）:964-970.