右美托咪定聯(lián)合氟哌利多預(yù)防卡貝縮宮素誘發(fā)剖宮產(chǎn)術(shù)中不良反應(yīng)的效果觀察

，

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，陜西 西安 710061；2.西安航天總醫(yī)院麻醉科，陜西 西安 710100)

卡貝縮宮素(Caebetocin)由瑞典輝凌制藥有限公司研制開發(fā)，并于1990年應(yīng)用于臨床，是一種人工合成的長效催產(chǎn)素受體激動劑擬似物，目前在23個國家地區(qū)用于硬膜外或腰麻下剖宮產(chǎn)術(shù)后以預(yù)防子宮收縮乏力[1]。與傳統(tǒng)催產(chǎn)素制劑相比，卡貝縮宮素具有起效迅速、效果持久、應(yīng)用便捷等特點[2]，但靜脈注射卡貝縮宮素后不良反應(yīng)發(fā)生率常高達10%～40%，主要包括惡心、腹痛、瘙癢、面色潮紅、嘔吐、熱感、低血壓、頭痛和震顫，還會引起背疼、頭暈、口中金屬味、貧血、出汗、胸痛、呼吸困難、寒戰(zhàn)、心動過速和焦慮等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)不僅會影響產(chǎn)后恢復(fù)，還給產(chǎn)婦帶來極大的風(fēng)險和痛苦。右美托咪定(Dexmedetomidine)是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有較高的α2受體選擇性，兼具鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用[3]、對呼吸影響輕微[4]，并對椎管內(nèi)麻醉引起的寒戰(zhàn)反應(yīng)具有抑制作用[5]；氟哌利多(Droperidol)為傳統(tǒng)的椎管內(nèi)麻醉輔助藥物，有神經(jīng)安定、止吐及增強鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用。本研究擬觀察右美托咪定聯(lián)合氟哌利多預(yù)防卡貝縮宮素不良反應(yīng)的效果，以便為臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取西安航天總醫(yī)院2017年5月至9月足月妊娠行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)患者120例，年齡22～32歲，孕周37～42周，身高155～170cm，體重55～85kg，美國麻醉醫(yī)師分級(ASA分級)Ⅰ～Ⅱ級，存在宮縮乏力因素：如精神緊張、雙胎、羊水過多、巨大胎兒、頭盆不稱、胎位異常等，術(shù)中胎兒娩出后使用卡貝縮宮素靜脈注射治療。所選產(chǎn)婦均排除心腦血管、循環(huán)系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，肝、腎功能疾病，無困難氣道、對α2腎上腺素能受體阻滯劑及本研究涉及藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將所有研究對象分為右美托咪定聯(lián)合氟哌利多組(DD組)、右美托咪定組(DE組)、氟哌利多組(DR組)和生理鹽水組(NS組)，各30例。本研究經(jīng)西安航天總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法

術(shù)前禁食6h以上，手術(shù)室溫度均為23℃、濕度為50%，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、脈搏氧飽和度(SpO2)、心率(HR)，開放外周靜脈通路輸入乳酸林格液。選擇L3～4間隙，左側(cè)臥位，行腰椎-硬膜外聯(lián)合阻滯麻醉。腰麻用藥量為布比卡因7.5～10.0mg，感覺消失平面控制在T6，充分滿足剖宮產(chǎn)術(shù)。胎兒娩出后立即靜脈注射100μg卡貝縮宮素(商品名：巧特欣，國藥準(zhǔn)字H20093500)，DD組靜脈注射0.2μg/kg右美托咪定(國藥準(zhǔn)字H20110085)和1.25mg氟哌利多(國藥準(zhǔn)字H31020895)，DE組靜脈注射0.2μg/kg右美托咪定，DR組靜脈注射1.25mg氟哌利多，NS組靜脈注射等量生理鹽水，四組均于臍帶夾閉即刻開始給藥，給藥速度為2min泵注完畢。術(shù)中并發(fā)癥處理及補救措施：出現(xiàn)惡心、嘔吐時給予托烷司瓊5mg；出現(xiàn)血壓下降，下降幅度超過基礎(chǔ)值的30%，給予麻黃素5～10mg或去氧腎上腺素50～100μg；出現(xiàn)血壓升高，升高幅度超過基礎(chǔ)值的30%，給予烏拉地爾10～15mg；出現(xiàn)胸悶氣短，給予加壓面罩吸氧及地塞米松10mg。

1.3觀察指標(biāo)

記錄產(chǎn)婦麻醉前(T0)、胎兒娩出即刻(T1)、卡貝縮宮素給藥后5min(T2)、手術(shù)結(jié)束時(T3)的MAP、HR、SpO2，以及給予卡貝縮宮素后不良反應(yīng)和Ramsay鎮(zhèn)靜評分?？ㄘ惪s宮素后不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、胸悶、寒戰(zhàn)、面色潮紅和心血管不良反應(yīng)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡、能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼之不醒。其中2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過深。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料比較

四組產(chǎn)婦一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 四組產(chǎn)婦一般情況比較

2.2手術(shù)情況比較

四組產(chǎn)婦手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸液量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

組別例數(shù)(n)手術(shù)時間(min)術(shù)中出血量(mL)術(shù)中輸液量(mL)NS組3045±6337±20807±13DD組3045±5319±22787±14DE組3042±6332±24790±95DR組3041±4316±14772±82F1.4091.4440.962P0.1430.1180.462

2.3術(shù)中Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，DD組顯著高于NS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，但無過度鎮(zhèn)靜發(fā)生，見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4.1不良反應(yīng)率比較

DD組惡心、嘔吐發(fā)生率顯著低于NS組和DE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為8.438、8.366、3.606、4.630，均P<0.05)；DD組血壓降低發(fā)生率顯著低于NS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.606，P<0.05)；DD組、DE組心動過速發(fā)生率顯著低于NS組和DR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為7.067、8.366，均P<0.05)；四組產(chǎn)婦胸悶、寒戰(zhàn)、面色潮紅、血壓升高、心動過緩的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表3 四組術(shù)中Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

注：a與NS組平均得分比較，均P<0.05，DD組vs.NS組t=-9.956，DE組vs.NS組t=-7.684，DR組vs.NS組t=-4.802；

b與DD組平均得分比較，均P<0.05，NS組vs.DD組t=9.956，DE組vs.NS組t=2.723；DR組vs.NS組t=6.251。

表4 四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

注：a與NS組比較，P<0.05；b與DD組比較，P<0.05。

2.4.2不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)比較

DD組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)7人(23.3%)，DE組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)13人(43.3%)，DR組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)13人(43.3%)，NS組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)18人(60.0%)。DD組較NS組發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.297，P<0.05)。

2.5四組產(chǎn)婦不同時段MAP、HR、SpO2比較

四組產(chǎn)婦組間組內(nèi)T0、T1時平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、SpO2比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。T2與T0時刻比較，NS組、DE組、DR組的MAP、HR、SpO2，DD組MAP、SpO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(NS組：t值分別4.437、-2.682、5.743，均P<0.05；DE組：t值分別為3.738、3.763、2.313，均P<0.05；DR組：t值分別為1.756、-5.731、2.707，均P<0.05；DD組：t值分別為3.254、2.807，均P<0.05)；T3與T0時刻比較，NS組的MAP、SpO2，DD組、DE組的MAP，DR組的HR、SpO2，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(NS組：t值分別3.198、6.361，均P<0.05；DD組：t=3.137，P<0.05；DE組：t=5.205，P<0.05；DR組:t值分別為-3.594、3.268，均P<0.05)。與NS組T2時刻比較，DD組的MAP、HR，DE組的HR，DR組的MAP差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(DD組：t值分別為-2.812、2.769，均P<0.05；DE組：t=5.321，P<0.05；DR組：t=-2.172，P<0.05)；與NS組T3時刻比較，DD組、DE組HR、SpO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(DD組:t值分別為4.101、-4.980，均P<0.05；DE組:t值分別為3.448、-3.415，均P<0.05)。與DD組T2時刻比較，DE組、DR組的HR差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(DE組:t=4.548，P<0.05；DR組:t=-5.215，P<0.05)；與DD組T3時刻比較， DR組的HR、SpO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(DR組:t值分別為-5.277、3.126，均P<0.05)。見表5。

表5 四組產(chǎn)婦不同時段MAP、HR、SpO2比較

注：a與T0比較，P<0.05；b與NS組比較，P<0.05；c與DD組比較，P<0.05。

3討論

3.1右美托咪定與氟哌利多藥理特性

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑已經(jīng)被成功用于治療小兒周期性嘔吐[6]，還可預(yù)防子宮切除術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)并使其發(fā)生率減少77.5%[7]，但機制尚不明確?？赡芘c右美托咪定阻斷了中樞或延髓交感信號向外周釋放傳遞有關(guān)[8]。氟哌利多為丁酰苯類藥物，主要作用于多巴胺-2受體(D2受體)，抑制多巴胺對嘔吐中樞的刺激，常用于眩暈、暈動癥、使用阿片類藥物、化學(xué)嘔吐和偏頭痛所致的嘔吐。氟哌利多也作用于α腎上腺素能受體，用于PONV和化療導(dǎo)致的惡心嘔吐[9]。

在本研究中雖然在T2時右美托咪定聯(lián)合氟哌利多組HR較生理鹽水組顯著降低，但兩組心動過緩發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且MAP、SpO2變化幅度較生理鹽水組更小，產(chǎn)婦的血壓循環(huán)相對穩(wěn)定。右美托咪定的高選擇性α2受體激動作用于血管平滑肌后可使血壓一過性增高，隨后突觸前α2a受體介導(dǎo)的交感作用被阻斷使去甲腎上腺素釋放減少，從而引起心率減慢和血壓下降[10]。氟哌利多具有α-腎上腺素受體阻滯作用，可松弛血管平滑肌導(dǎo)致血壓小幅降低。

3.2右美托咪定給藥方式

術(shù)中卡貝縮宮素起效迅速，分布半衰期5.5±1.6min，右美托咪定快速分布相的分布半衰期(t1/2)大約為6min而常規(guī)推薦負(fù)荷劑量及使用方法為1μg/kg泵注10min，但已有實驗證明椎管內(nèi)麻醉平穩(wěn)后靜脈注射右美托咪定0.5μg/kg可有效防止術(shù)中惡心、嘔吐的發(fā)生且使用后可穩(wěn)定血流動力學(xué)，其作用主要與加強交感腎上腺素能的穩(wěn)定性有關(guān)[11]。故本研究采用快速小劑量靜脈注射右美托咪定的方式給藥，負(fù)荷劑量為0.2μg/kg(為推薦劑量的20%)泵注2min，DD組、DE組中并未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同時右美托咪定還具有抗交感作用，可舒張肺部及外周小血管，降低肺動脈壓及肺血管阻力，緩解卡貝縮宮素所導(dǎo)致的胸悶、面色潮紅等癥狀。氟哌利多可通過興奮β2受體，擴張氣管、支氣管，從而降低胸悶的發(fā)生率。

3.3 Ramsay鎮(zhèn)靜評分

對于右美托咪定聯(lián)合氟哌利多組的產(chǎn)婦，術(shù)中Ramsay鎮(zhèn)靜評分為2.7 ± 0.7，說明聯(lián)合應(yīng)用具有良好的鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定可作用于中樞的藍斑核部產(chǎn)生類似生理性睡眠的特性，使患者處于較深的鎮(zhèn)靜狀態(tài)也可被喚醒同時幾乎無呼吸抑制作用[12]；右美托咪定終末消除半衰期(t1/2)大約為2h且小劑量應(yīng)用對術(shù)后哺乳影響甚微[13]，因此對于剖宮產(chǎn)患者使用有其獨特優(yōu)勢。右美托咪定用于全身麻醉剖宮產(chǎn)術(shù),胎兒剖出后Apgar評分,臍動脈血氣正常,說明右美托咪定可以安全用于全身麻醉剖宮產(chǎn)手術(shù)[14]。氟哌利多則通過抑制腦內(nèi)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,但劑量過大易引起嗜睡、困倦和眩暈等癥狀。氟哌利多導(dǎo)致Q-T間期延長和嚴(yán)重的心律失常是其不良反應(yīng)的主要關(guān)注點，但有研究表明氟哌利多肌肉注射劑量高達10mg時依然是安全、有效的鎮(zhèn)靜藥物[15]。

3.4結(jié)論

綜上所述，在剖宮產(chǎn)術(shù)中靜脈滴注0.2μg/kg右美托咪定聯(lián)合1.25mg氟哌利多可預(yù)防卡貝縮宮素不良反應(yīng)。但本研究所納入樣本數(shù)量和質(zhì)量可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，可擴大樣本量繼續(xù)觀察?，F(xiàn)部分結(jié)果產(chǎn)生的作用機制尚不明確，有待進一步研究。