腦卒中后抑郁的研究進(jìn)展

姜嘟嘟 ，柳毅剛，宋浩明，詹 青

1. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200137 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200065

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，腦卒中是一種運(yùn)動功能顯著受損的疾病，院內(nèi)治療、康復(fù)和隨訪幾乎均專注于其運(yùn)動功能。然而，近年來越來越多的研究證實，腦卒中患者的認(rèn)知、行為或情感等功能也受到不同程度的損害。抑郁癥是腦卒中后最常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥[1-2]。除腦卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）外，還可能出現(xiàn)其他神經(jīng)精神癥狀，如焦慮、煩躁、情緒激動、睡眠改變、行為改變、冷淡、疲勞感和精神病癥狀（如妄想和幻覺等）[1-3]。

PSD是引起腦卒中后功能恢復(fù)不良的主要因素，可延遲神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，提高患者傷殘程度，使患者日常生活能力下降。此外PSD患者的病死率較不伴PSD的腦卒中患者的病死率高出10倍[3-4]。鑒于臨床上對PSD的診斷往往不足，且通常未給予合適的治療，因此掌握PSD的危險因素并盡早識別這類患者顯得尤為重要。

1 PSD的患病率及影響因素

鑒于各項研究的方法不同，所報道的PSD發(fā)生率并不一致[1-2]。一般而言，腦卒中患者的PSD發(fā)生率為25%～79%，其差異取決于研究采用的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。在院內(nèi)腦卒中患者（包括急性期和康復(fù)期患者）中，重度抑郁癥發(fā)生率為21.6%，非重度抑郁癥發(fā)生率為20.0%[5]。在出院或腦卒中發(fā)病后3個月的患者中，重度抑郁癥患病率為24.0%，非重度抑郁癥發(fā)生率為23.9%[6]。另有研究也得出了類似的數(shù)據(jù)[7]。

WHITE等[8]調(diào)查了2 477例有腔隙性腦卒中史的患者的抑郁癥發(fā)生率及相關(guān)影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腦血管事件發(fā)生后4個月內(nèi)抑郁癥發(fā)生率為19%；高齡、男性和無認(rèn)知障礙與抑郁癥發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，而功能性殘疾、與妻子或家庭成員共同生活、有腦血管病危險因素與抑郁癥發(fā)病呈正相關(guān)；由此發(fā)現(xiàn)，抑郁癥發(fā)生風(fēng)險隨年齡增長而下降。然而，目前對于年齡和認(rèn)知障礙等因素對PDS發(fā)病的影響仍存有爭議[5-6]。

2 腦卒中后抑郁的病理生理機(jī)制

目前尚未完全闡明PSD的病理生理機(jī)制，可能與生物學(xué)、行為和社會等因素有關(guān)。本文針對生物學(xué)因素（腦卒中部位、腦卒中類型、神經(jīng)生物學(xué)通路、炎癥和遺傳因素）進(jìn)行闡述。

2.1 腦卒中部位與PSD

最早關(guān)于PSD發(fā)生機(jī)制的研究聚焦于腦血管病變的部位。ROBINSON等[9]首次提出PSD與左側(cè)大腦半球病變之間存在關(guān)聯(lián)，認(rèn)為PSD的病因可能與左側(cè)額葉和外側(cè)皮質(zhì)以及左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)損害有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，病灶位于左側(cè)額葉、尾狀核或殼核的急性腦卒中患者較病灶位于右側(cè)大腦半球類似部位的患者更易罹患抑郁[10]。然而，一項薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)腦卒中部位或大腦偏側(cè)優(yōu)勢與PSD之間存在關(guān)聯(lián)[11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)生風(fēng)險與額葉和基底神經(jīng)節(jié)病變相關(guān)，但與大腦偏側(cè)優(yōu)勢之間沒有相關(guān)性[12]。這種研究結(jié)果的差異可能與所調(diào)查的樣本是否為住院患者有關(guān)。PSD與額葉和基底神經(jīng)節(jié)病變之間的相關(guān)性在基于醫(yī)院的研究中較社區(qū)研究中更為顯著[13]。NISHIYAMA等[14]指出，左側(cè)豆?fàn)詈斯Ｋ?、高血壓和教育水平是PSD的獨立預(yù)測因子。

與PSD相關(guān)的另一種結(jié)構(gòu)是杏仁核，其參與情緒和情感的調(diào)節(jié)。SACHDEV等[15]發(fā)現(xiàn)，患有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作且伴有認(rèn)知損害的患者，其杏仁核體積較小。

2.2 腦卒中類型與PSD

抑郁癥的血管假說認(rèn)為缺血引起的腦血管損傷（急性、慢性、無癥狀性腦梗死或腦白質(zhì)疏松癥等）可以影響情緒和情感調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并誘發(fā)晚發(fā)性抑郁癥。有研究認(rèn)為，PSD可導(dǎo)致血管源性的認(rèn)知功能惡化，而認(rèn)知功能惡化又會反過來引發(fā)新的抑郁癥狀[2]。

腦白質(zhì)病變以腦白質(zhì)疏松或小的腔隙性腦梗死的形式在PSD的發(fā)生中發(fā)揮作用。腦白質(zhì)高信號與抑郁和執(zhí)行功能障礙有關(guān)[16]，在高齡的抑郁癥患者中，無癥狀性腦梗死和腦白質(zhì)高信號十分常見。有研究發(fā)現(xiàn)，血管危險因素和腦血管病變可影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展，且大血管、中血管和小血管病變均參與其中，尤其是在老年患者中[17]。DENG等[18]研究了皮質(zhì)下小梗死（即位于大腦深部白質(zhì)的穿支動脈供血區(qū)域的孤立性缺血灶）患者的PSD發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSD在大血管病變引起的皮質(zhì)下小梗死患者中更為常見，提示腦灌注在PSD的發(fā)展中起重要作用。SANTOS等[19]對腦卒中后2年內(nèi)首次出現(xiàn)抑郁癥狀的41例患者的尸檢結(jié)果進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)PSD患者的丘腦和基底神經(jīng)節(jié)腔隙性腦梗死發(fā)生率更高，但其腔隙性腦梗死和腦室周圍彌漫性脫髓鞘的發(fā)生率卻并不高；由此認(rèn)為，丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和深部白質(zhì)的腔隙性腦梗死的慢性累積造成的損害與單一的腦梗死部位相比，可能是更為重要的PSD預(yù)測指標(biāo)。TANG等[20]研究了PSD（老年抑郁量表評分＞7分）與腦微出血之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非PSD患者相比，PSD患者更有可能合并腦內(nèi)微出血灶，由此認(rèn)為腦內(nèi)微出血是PSD的獨立預(yù)測因子。

2.3 神經(jīng)生物學(xué)通路與PSD

研究發(fā)現(xiàn)，額葉-皮質(zhì)下單胺通路的病變可減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致抑郁發(fā)生的可能性增加[21]。另一種可能的機(jī)制是腦卒中后谷氨酸能傳遞發(fā)生改變。磁共振波譜分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSD患者額葉中谷氨酸水平/谷氨酰胺水平的比值發(fā)生改變[22]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)40%的腦卒中患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，引發(fā)的高皮質(zhì)醇血癥與抑郁癥、預(yù)后不良和死亡率增加均相關(guān)[23]。

2.4 炎癥與PSD

炎癥過程可能也參與了PSD的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素β、白細(xì)胞介素18和腫瘤壞死因子α）產(chǎn)生增加，而這些炎癥細(xì)胞因子反過來又可引起某些腦區(qū)5-羥色胺消耗增加，進(jìn)而促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生[24]。此外，外周血白細(xì)胞介素18的水平可能與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。

有研究指出，抑郁和缺血均與炎癥有關(guān)，這2者均會增加炎癥細(xì)胞因子水平；鑒于炎癥細(xì)胞因子在缺血引起的細(xì)胞死亡中具有調(diào)節(jié)作用，且邊緣區(qū)域細(xì)胞凋亡與抑郁之間存在關(guān)聯(lián)，因此缺血導(dǎo)致的炎癥很可能有助于PSD的發(fā)展[26]。一項研究發(fā)現(xiàn)，與腦卒中后未患抑郁癥的患者相比，PSD患者體內(nèi)的白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α和干擾素γ的水平均有所升高，白細(xì)胞介素6/白細(xì)胞介素10以及腫瘤壞死因子α/白細(xì)胞介素10的比值也升高[27]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物有明確的抗炎作用，可通過作用于參與情緒調(diào)節(jié)的炎癥標(biāo)志物以減輕抑郁癥狀[2]。動物模型實驗已發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物能夠降低有促炎作用的白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素2的水平，同時提高有抗炎作用的白細(xì)胞介素10的水平，還能夠抑制白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α和干擾素γ的表達(dá)[28-29]。

2.5 遺傳因素與PSD

基因變異可能也與PSD有關(guān)，某些遺傳特征似乎賦予抑郁癥更高的易感性。有研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺的STin2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出現(xiàn)9/12或12/12變異的患者發(fā)生抑郁癥的可能性較10/10變異者高4.1倍[30]。一項研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白基因啟動子區(qū)域的s/s基因型與卒中后情緒性尿失禁之間存在關(guān)聯(lián)[31]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白基因SLC6A4 s/s純合型可能參與PSD的發(fā)生[32]。

3 PSD的臨床特征

盡管PSD可能在腦血管事件發(fā)生后很快出現(xiàn)，但通常都發(fā)生在腦卒中后的幾個月內(nèi)[1-2]。一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，46%的患者在腦卒中發(fā)生后2個月內(nèi)出現(xiàn)PSD癥狀，僅有12%的患者在腦卒中發(fā)生后12個月以后才出現(xiàn)PSD癥狀[33]。腦卒中發(fā)生后3個月內(nèi)發(fā)生的PSD被稱為早發(fā)型PSD，3個月以后發(fā)生的PSD被稱為晚發(fā)型PSD。早發(fā)型PSD的患者似乎表現(xiàn)出更多的軀體化癥狀[34]。

PSD患者與無相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抑郁癥患者的癥狀存在差異。PSD患者，尤其是右側(cè)大腦半球發(fā)生腦損傷的PSD患者，更易出現(xiàn)植物神經(jīng)癥狀[5,35]。老年抑郁癥和有腦卒中史的患者，其在社交表現(xiàn)中也較其他抑郁癥患者更趨于內(nèi)向[5,36]。一項研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者較無腦卒中史的抑郁癥患者存在更明顯的感知困難和睡眠障礙[37]。

此外，腦卒中后可出現(xiàn)一系列認(rèn)知和行為的改變，也可能表現(xiàn)為情緒和情感的變化，很容易與PSD相混淆，需要進(jìn)行鑒別診斷[34]。例如，意志減退、淡漠和失語等癥狀與額葉受損有關(guān)。此外，在無PSD的情況下，也可能出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂、睡眠模式改變、食欲或性欲減退、植物神經(jīng)癥狀和主觀疲勞感等。

4 PSD的診斷

PSD的診斷受到腦卒中所致臨床癥狀的干擾，尤其是認(rèn)知損害，如失語癥、失認(rèn)癥、失用癥和記憶障礙等[1]。此外，腦卒中和抑郁癥的部分臨床癥狀存在重疊，區(qū)分較為困難。某些癥狀，如睡眠障礙、注意力不集中和食欲減退等，在腦卒中和抑郁癥患者中均較常見[38]。許多抑郁癥狀易被漏診，尤其是在老年患者中，因為這些癥狀常被認(rèn)為是腦卒中或“高齡老化”的結(jié)果，從而導(dǎo)致PSD的診斷不足[2,39]。由此意味著，可能有50%～80%的PSD患者并未得到診斷[6,9]。

在抑郁診斷量表方面，有研究顯示老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）較醫(yī)院焦慮和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）在診斷抑郁方面效能更佳[40]，尤其適用于功能損害輕微以及存在輕度認(rèn)知損害的患者[41]。有研究顯示，腦卒中后抑郁評定量表（Post-stroke Depression Rating Scale，PDRS）與漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD）都具有良好的敏感度和特異度，但HRSD受認(rèn)知障礙的影響較大，而PDRS則易受患者年齡的影響[42]。HEALEY等[43]比較了3種抑郁量表——貝克抑郁自評問卷-快速篩查版（Beck Depression Inventory-Fast Screen，BDI-FS）、 簡明抑郁評估卡片（Brief Assessment Schedule Depression Cards，BASDEC） 和 HADS， 結(jié) 果 發(fā)現(xiàn)BASDEC顯示出更高的效度和信度。BERG等[44]則認(rèn)為，BDI-FS與HRSD無顯著差異，都是評估抑郁癥的有效工具；但不建議在失語癥和其他認(rèn)知障礙患者中使用視覺模擬情緒量表（Visual Analogue Mood Scale，VAMS）。

一項研究在交流能力保留的急性腦卒中患者中對患者健康問卷（Patient Health Questionnaire，PHQ）中的 PHQ-2與 PHQ-9的診斷效能進(jìn)行了比較，結(jié)果認(rèn)為PHQ-2量表可用于所有患者，而PHQ-9量表僅在PHQ-2量表評價結(jié)果為陽性時予以使用；由于這2種量表均簡便易用，因此均可用于PSD的篩查，但不適用于患有嚴(yán)重認(rèn)知和言語障礙的患者[45]。

5 PSD的治療

部分抗抑郁藥物可以促進(jìn)PSD患者認(rèn)知的改善和功能的恢復(fù)。當(dāng)前研究最多的抗抑郁藥物是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和三環(huán)類抗抑郁藥物。

LIPSEY等[46]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，11例接受去甲替林（25～100 mg/d）治療6周的患者的HRSD評分有所改善。一項使用SSRI治療PSD的研究顯示，接受西酞普蘭治療的患者與接受氟西汀治療的患者相比，前者的癥狀改善更為明顯[47]。然而，另有2項雙盲臨床研究的結(jié)果顯示，西酞普蘭和氟西汀均能有效治療PSD[48-49]。一項安慰劑對照的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與氟西汀和安慰劑相比，去甲替林治療PSD具有更高的有效性（HDRS評分顯著降低）[50]。另一項研究的結(jié)果顯示，接受氟西汀或去甲替林治療的PSD患者的死亡率明顯低于接受安慰劑治療的患者[51]。RAMPELLO等[52]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，瑞波西汀治療可顯著降低HDRS評分。

近年來的SSRI研究集中于SSRI的有效性。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論是在腦卒中發(fā)生前或發(fā)生后使用SSRI，均可降低腦卒中后1年內(nèi)的死亡率，提示SSRI治療與更長的生存期有關(guān)，因此建議在腦卒中發(fā)生后給予SSRI治療，特別是對于那些有抑郁史或在腦卒中前就服用此類藥物的患者[53]。另一項研究認(rèn)為，與安慰劑和認(rèn)知行為療法（cognitive-behavior therapy，CBT）相比，停用艾司西酞普蘭可能會加重腦卒中后（停藥后6個月內(nèi)）的抑郁癥狀[54]。JORGE等[55]開展的一項雙盲對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組或CBT組相比，艾司西酞普蘭組患者腦卒中后的認(rèn)知功能得到明顯改善，尤其是言語和視覺記憶功能。氟西汀也被認(rèn)為可改善腦卒中后的情緒障礙（包括PSD）[56]。CRAMER等[57]觀察了在腦卒中后5～10 d給予氟西汀治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦卒中后90 d時，患者的運(yùn)動功能有所改善，且較少遺留肢體功能的殘疾（改良Rankin評分）。

其他非抗抑郁藥物如鈣拮抗劑尼莫地平治療PSD，也具有改善抑郁癥狀和降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用[58]。

盡管目前推薦使用SSRI治療PSD，但尚無研究發(fā)現(xiàn)不同的SSRI之間存在明顯的療效差異[38]。相較于三環(huán)類抗抑郁藥物，SSRI更為安全、不良反應(yīng)更少、起效也相對更快（7～10 d），同時具有抗焦慮作用，因此已成為一線抗抑郁藥物，尤其是對于腦卒中患者、老年患者以及合并心血管疾病的患者。

然而，關(guān)于PSD開始治療的最佳時間等問題尚未達(dá)成共識。此外，對于抗抑郁藥物在對于除情感以外的其他方面（如認(rèn)知和運(yùn)動功能）的作用，以及抗抑郁藥物在降低腦卒中患者死亡率中的重要價值，尚有待進(jìn)一步研究。

6 小 結(jié)

總之，PSD是腦卒中后最常見的情緒障礙，可影響患者的日常生活能力和神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，造成腦卒中病程遷延，是影響腦卒中后患者生活質(zhì)量的因素之一。神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)提高對PSD早期診斷和治療的認(rèn)識水平，幫助患者盡快恢復(fù)功能、重返社會，從而改善患者的生活質(zhì)量。